Диссертация (1140088), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Фактом, доказывающим важную рольNK-клеток в патогенезе псориаза является их связь с генетическойпредрасположенности к псориазу. Как отмечалось выше, развитие псориазаассоциированораспознаётсясэкспрессиейKIR-рецепторамимолекулы-HLA-Cw6.NK-клеток.СЭтамолекулаполиморфизмомKIR-рецепторов, вероятно, связана генетическая предрасположенность к псориазу[60].Кератиноциты. В настоящее время основные клетки - эпидермисакератиноциты рассматривают как один из компонентов врождённойиммунной системы []. Эти клетки являются не только механическим20препятствием для внедрения в организм различных патогенов. Кератиноцитысинтезируют и секретируют конститутивно ряд антимикробных пептидов(АМП), кателицидин hCAP-18/LL-37, β-дефензины HBD2 и HBD3 [32],обладающих антибактериальными, антигрибковыми и противовируснымисвойствами.
При псориазе уровень всех АМП в кератиноцитах повышен посравнению с кожей больных атопическим дерматитом или здоровых людей. Сэтим, вероятно, связано практически полное отсутствие инфекционныхпоражений кожи при псориазе. Помимо защиты от инфекций, АМП играютроль в развитии воспалительных заболеваний кожи: они являютсяхемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов, дендритных клеток, Тлимфоцитов. АМП способствуют созреванию дендритных клеток и развитиюТ-клеточного иммунного ответа.Кератиноциты обладают рядом свойств клеток врождённой иммуннойсистемы. При активации они экспрессируют молекулы МНС II класса,молекулы адгезии CD40L, участвующие в образовании иммунологическогосинапса, являются АГ-презентирующими клетками.В кератиноцитах нормальной кожи экспрессируется мРНК рецепторовврождённого иммунитета TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9[4,31,56], преимущественно в базальном слое.
Стимуляция кератиноцитовлигандами TLR3,4,5 и 9 вызывает синтез цитокина TNF-α, хемокинов CXCL8,CCL2 и CCL20. Помимо этого, лиганды TLR3 и TLR9 вызывают синтез IFNα. При псориазе TLR1 и TLR2 экспрессируются преимущественно в верхнихслоях эпидермиса, а экспрессия TLR5 несколько понижается [4].Кератиноциты участвуют в привлечении (хоуминге) клеток иммуннойсистемы в кожу.
Экспрессируя на своей поверхности рецептор Е-кадгерин,взаимодействующийсинтегринамиαЕβ7(СD103)Т-клетокпамяти,кератиноциты способствуют накоплению этих клеток в коже [13].Кератиноциты конститутивно экспрессируют IL-18 мРНК. Этот цитокинв небольших количествах выявляется в цитоплазме базальных кератиноцитовнормальной кожи. При псориазе его количество в кератиноцитах резко21возрастает.
При активации форболмиристатацетатом, ЛПС или контактнымсенсибилизатором DNCB кератиноциты синтезируют биологически активныйIL-18, способный индуцировать в мононуклеарах периферической кровиобразование IFN-γ [38].Таким образом, кератиноциты являются важнейшими участникамипсориатического воспаления. Их функциональная активность в коже больногосущественно отличается от таковой в коже эдоровых. В частности,Кератиноциты верхних слоев эпидермиса, в отличие от нормальной кожи иликожи больных атопическим дерматитом, экспрессируют адгезионнуюмолекулу СЕАСАМ1. Такие кератиноциты находятся в тесном контакте снейтрофилами, что повышает их устойчивость к апоптозу и поддерживаетвоспаление [51].В воспалённой коже кератиноциты синтезируют практически всепровоспалительные цитокины.
В частности, они интенсивно синтезируют IL1β, количество которого в очагах поражения существенно повышено посравнению с непоражёнными участками [25]. В воспалённой кожекератиноциты синтезируют хемокины и цитокины СXCL8, CXCL20, IL-1, IL18, IL-17, IL-23, IL-20, IFN-γ, привлекающие в псориатический очагпрактически все клетки иммунной системы [22,58].В эпидермисе псориатических бляшек имеется повышенное количествопо сравнению с нормой NKT-клеток, Т-клеток, экспрессирующих рецепторNK-клеток СD161 (NKR-P1A).
Эти клетки распознают гликолипиды,представляемыемолекуламиCD1dАГ-презентирующихклеток.Накератиноцитах псориатической кожи, в отличиe от нормальной, существеннoповышена экспрессия CD1d. Такие кератиноциты агрегируют с NKT-клеткамии индуцируют у них синтез IFN-γ [7].В папулах и бляшках больных псориазом повышено по сравнению снормальной кожей количество γδ Т-клеток, обладающих, как известно,способностью синтезировать IFN-γ.
В коже больных идентифицированапопуляция γδ Т-клеток, T-клеточный рецептор которых состоит из Vγ9Vδ2-22цепей. Эти клетки выявляются в дерме, локализуюсь вокруг сосудов, а такжебеспорядочно «рассыпаны» по эпидермису (23,6±4,95 клеток/мм2). Внепоражённой коже больных они встречаются значительно реже (8,0±2,55клеток/мм2) и практически отсутствуют в коже здоровых людей и больныхатопическим дерматитом. Характерной чертой Vγ9Vδ2 Т-клеток являетсяэкспрессия поверхностного рецептора CLA (cutaneous lymphocyte-associatedantigen), который способствует хоумингу этих клеток в кожу [30].Клеткиадаптивногоиммунитета.Псориатическиебляшкиинфильтрированы активированными Т-клетками.
Их абсолютное количествопри псориазе существенно выше, чем при атопическом дерматите, красномплоском лишае, отрубевидном лишае и монетовидной экземе. CD4+ Т-клеткипреимущественно локализуются в дерме, CD8+ T-клетки – в эпидермисе [8].Большинство эпидермальных Т-лимфоцитов являются эффекторнымиклетками памяти с фенотипом CD45RO+, CCR7-, синтезирующими IFN-γ, IL17, Il-21, IL-22 [11,13,16]. Наряду с клетками памяти, в псориатическихбляшках выявляются и наивные Т-клетки. Под влиянием АГ-презентирующихклеток в дерме и кератиноцитов в эпидермисе наивные Т-клеткиактивируются, размножаются, синтезируют провоспалительные цитокины иприобретают устойчивость к апоптозу и действию Т-регуляторных клеток –Treg.МиграцияТ-клетоквкожуобусловленаналичиемунихсоответствующих мембранных рецепторов. Большинство эпидермальныхCD8+ Т-клеток экспрессируют интегрин CD103, взаимодействующий, какотмечалось выше, с Е-кадгерином клеток эпидермиса [50].
Другой причинойпреимущественной миграции в эпидермис является экспрессия Т-клеткамиинтегрина α1β1 (VLA-1), который является рецептором для коллагена IV типа.Кроме того, практически все Т-клетки кожи содержат лиганд Р-селектина гликопротеин-1 (CLA).T-клетки играют существенную роль в патогенезе псориаза, чтодоказывается следующими опытами. Из непоражённой кожи больного23псориазом готовят трансплантат, который пересаживают иммунодефицитныммышам линии SCID, у которой отсутствуют Т- и В-клетки.
Через 2-3 недели втрансплантатвводятаутологичныемононуклеары,предварительноактивированные IL-2 и суперантигеном (стафилококковым энтеротоксином).На трансплантате через 6-8 недель развиваются типичные по морфологиипсориатические поражения. В контроле, на трансплантатах кожи здоровыхлюдей такие поражения не развиваются. Иммуногистохимический анализпоказал наличие в пораженной коже как CD4-, так и CD8-клеток, но последниепреобладали в гиперплазированном эпидермисе и их появление чёткокоррелировало с развитием воспаления [69].Однако, при использовании в этой модели Т-клеточных линий, а немононуклеаров, были получены, парадоксальные, на первый взгляд,результаты.
Мышам на 2-3-й неделе после трансплантации интрадермальновводили CD4+ и CD8+ T-клеточные линии, полученные из аутологичныхмононуклеаров. Развитие псориатических поражений вызывали только CD4+T-клетки. Тем не менее, в эпидермисе части мышей (у 2-х из 4-х)присутствовали в большом количестве CD8-клетки, несущие раннийактивационный маркёр CD69. CD4-клетки располагались в верхних слояхдермы, и маркёр CD69 у них отсутствовал. Вероятно, цитокины,синтезируемые CD4+ T-клетками, играют ведущую роль в развитиипсориатического воспаления. Они крайне необходимы для развития CD8+Tклеток из эндогенных предшественников, исходно присутствующих втрансплантате, и для развития псориатического воспаления [41].
Сходныерезультаты были получены на другой линии мышей (AGR129), у которойотсутствуют Т-, В- и NK-клетки. Как и при псориазе эндогенные CD4+клеткирасселялись в дерме, CD8+клетки – в эпидермисе. Т-клетки интенсивнопролиферировали и интенсивность пролиферации коррелировала с развитиемпсориатического поражения.
Введение ингибирующих анти-CD3 МАТ нафоне развившегося псориаза нормализовало эпидермис. Происходиларедукция акантоза и папилломатоза [9].24T-клетки, и прежде всего CD8+, выделенные из псориатических бляшек,характеризуются олигоклональностью АГ-распознающего репертуара. Онивозникают в результате размножения ограниченного числа клонов Т-клеток,распознающие бактериальные антигены(стрептококковыйМ-протеин,пептидогликан стрептококка) или аутоантигены (кератины) [63]. Кератин 17,интенсивно продуцируемый при псориазе кератиноцитами, имеет гомологиюс М-протеином, и этот кератин селективно связывается с HLA-Cw6 на АГпрезентирующими клеткамиРоль в развитии псориаза цитокинов, синтезируемых Th1/Th17клетками.ТрадиционнопсориазотносяткTh1-опосредованнымзаболеваниям, так как в коже больных псориазом Т-клетки синтезируютбольшие количества IFN-γ [3].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
