Диссертация (1140088), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Однако теория влияниястрептококовой инфекции на развитие каплевидного псориаза являетсяобщепринятой [133]. Отмечалась роль вирусных агентов в патогенезепсориаза [157]. Высказывалось предположение о возможности влияниявирусной инфекции на генетический аппарат клетки, что позволиловыдвинуть вирусо-генетическую теорию развития псориаза [6].Таким образом, в настоящее время не сформировалось единогопредставления о причинах и патологических механизма псориаза, но невызывает сомнений иммунная природа данной нозологии [14,15]. В последниегоды особое значение в развитии псориаза придаётся Th-17 клеткам ивырабатываемым ими провоспалительным цитокинам таким как IL-1β, IL-17,IFN-γ, IL-22, TNF-α [8, 14, 90, 137].1.2.2 Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза.В данной разделе приводится анализ роли клеток иммунной системы ицитокинов, синтезируемых ими, в патогенезе псориаза.
Так как виммунопатогенеза псориаза в большей или меньшей степени принимаютучастие практически все клетки иммунной системы, то в обзоре в связи с чемрассматривается роль в этом процессе клеток как врождённого, так иадаптивного иммунитета. В иммунопатогенезе псориаза принимают участиепрактически все клетки иммунной системы, в связи с чем далее представленароль клеток как врождённого, так и адаптивного иммунитета. анализ клетокиммунной системы соответствует логике развития иммунного ответа.16Инициация любого иммунного ответа начинается с активации врождённогоиммунитета, следствием чего является развитие адаптивного иммунитета.Клетки врожденного иммунитета.Тучные клетки.
Поражённые участки кожи больных псориазоминфильтрированы клетками врождённого иммунитета. Первыми клетками,которые инфильтрируют поражённую кожу, являются тучные клетки инейтрофилы [48]. В количественном отношении тучные клетки превалируютнад Th17-лимфоцитами. Под влиянием IL-23 и IL-1β тучные клетки образуютвнеклеточные “ловушки” и при дегрануляции выделяют большое количествоIL-17 [41]. Они также продуцируют IL-1β, IL-6 и TNF-α.Нейтрофилы. На ранних этапах воспаления эпидермис поражённойкожи интенсивно инфильтрирован CD15+ нейтрофилами. В результатемиграции в роговом слое эпидермиса образуются скопления нейтрофилов, такназываемые микроабсцессы Munro. Нейтрофилы экспрессируют IL-17. Вколичественном отношении нейтрофилы и IL-17-содержащие нейтрофилыпревалируют над Th17-лимфоцитами [41].
Нейтрофилы синтезируют IL-1β,IL-6, IL-8, IL-17 и TNF-α. IL-17A, IL-17F и TNF-α, синтезируемыенейтрофилами и другими клетками иммунной системы, индуцируют вкератиноцитах синтез IL-8, вызывающий приток нейтрофилов в эпидермис. Вэпидермисе нейтрофилы находятся в тесном контакте с кератиноцитами,миелоидными дендритными клеткам и NK-клетками [14].
Эти контактысущественно повышают устойчивость нейтрофилов к апоптозу.Макрофаги. В поражённой коже больных псориазом в 3 раза повышеноколичество CD163+макрофагов. После лечения этанерцептом, антагонистомTNF-α, их количество возвращается к норме [167]. Как известно, экспрессияCD163+ является характерной чертой альтернативно активированныхмакрофагов, индуцированных противовоспалительными цитокинами IL-4 иIL-13. Однако после обработки IFN-γ CD163+ макрофаги, выделенные издермыбольных,приобретаютчертыклассическиактивированныхмакрофагов. Сохраняя маркёр CD163, такие макрофаги синтезируют17провоспалительные молекулы IL-23p19, IL12/23p40, TNF, iNOS, способствуятем самым развитию воспаления. Кроме того, CD163+ макрофаги,обработанные IFN-γ, экспрессируют ряд IFN-γ-индуцибельных генов, как-то:STAT1, CXCL9, Mx1, HLA-DR [19].-это in vitro. о чем свидетельствует in vivo?В поражённой коже выявлена популяция CD11c+CD14+CD163- клеток,практически отсутствующая в здоровой коже.
Вероятно, эти клетки являютсяпромежуточными формами при трансформации моноцитов/макрофагов вдендритные клетки под влиянием провоспалительных цитокинов, преждевсего, TNF-α, находящегося в избытке в воспалительном очаге. ДругойособенностьюпоражённойкожиявляютсямакрофагиCD163+CD14+,экспрессирующие маркёр миелоидных дендритных клеток CD11c. Такиеклетки в здоровой коже встречаются крайне редко [21]Миелоидные дендритные клетки.
По сравнению с нормальной кожей ввоспалённой дерме больных псориазом в 30 раз повышено количество CD11c+миелоидных дендритных клеток (ДК), синтезирующих провоспалительныецитокины IL-12/IL-23. Но большинство этих ДК не являются классическимимиелоидными ДК, так как не несут маркёра CD1c. Эта популяция CD1c-ДКобозначена как воспалительная и составляет 2/3 от популяции CD11c+ клеток.ЧастьCD11c+CD1c-ДКсинтезируетTNF-α,IL-6иэкспрессируетиндуцибельную NO-синтазу, которая является фактором воспаления.
Крометого, эти клетки стимулируют дифференцировку и активацию Th17-клеток[73].В дерме поражённой кожи выявлена другая популяция миелоидныхдендритных клеток – slanДК (от 6-sulfoLacNAc), характеризующаясяналичием модифицированной адгезионной молекулы CD162 и являющаясяосновным лигандом селектинов. Эти клетки в поражённой составляют 1/3 отCD11c+ ДК. SlanДК экспрессируют модифицированную молекулу CD162 (6sulfoLacNAc+), имеют фенотип CD1c-CD11c+CD16+CD14-C5aR+CD45RA+;индуцируют Th1-дифференцировку; продуцируют IL-23/IL-12p40; в отличиеот CD1c+ДК отвечают на лиганды TLR7 и TLR8 [21]. Плазмацитоидные18дендритные клетки (pDC).
В дерме при псориазе находится повышенноеколичество pDC с фенотипом BDCA-2+ (CD303), СD123+ и HLA-DR+.БольшинствоpDCэкспрессируетмолекулуChemR23,являющуюсярецептором для хемотаксического фактора хемерина (сhemerin). В среднемпроцент pDC от всех мононуклеаров в воспалённой коже составляет 8,6%; вкоже, не вовлечённой в воспалительный процесс - 3,1; в коже здоровых людей- <0.03. В крови как больных псориазом, так и здоровых людей выявляютсяpDC, но у первых их количество значимо ниже, чем у вторых. Это, вероятно,является результатом миграции pDC из крови в кожу [39].Миграция pDC в кожу, так же как нейтрофилов и тучных клеток,происходит на ранних этапах псориатического воспаления.
На этих этапахфибробласты дермы, тучные клетки, клетки эндотелия синтезируютповышенные количества хемотаксического агента хемерина. Как отмечалосьвыше, CD123+BDCA+ pDC экспрессируют рецептор ChemR23 и их миграция вдерму является результатом Chem/ChemR23-взаимодействия [2].В пораженной коже, в отличие от непоражённой, pDC активированы.Они экспрессируют костимуляторные молекулы CD80 и CD86 и повышенныйуровень CD83. В поражённой коже синтез IFN-α осуществляют BDCA-2+клетки, т.е.
pDC. Однако, повышенный синтез IFN-α в поражённой кожепроисходит только на самых ранних этапах развития псориатической бляшки.Но этого времени, вероятно, достаточно для активации патогенных Т-клеток[39]. В целом, инфильтрация кожи нейтрофилами, тучными клетками, пДК исинтез фибробластами хемерина являются ранними событиями в развитиипсориатического воспаления. При хроническом псориазе эти клеткисравнительно редки.
Синтез хемерина существенно снижен. В поражённойкоже преобладают клетки адаптивного иммунитета.NK-клетки. Псориатическая бляшка инфильтрирована CD16loCD56hi иCD16hiCD56lo CD3- NK-клетками, при этом существенно преобладают первые.Большинство CD16loCD56hi клеток располагается в сосочковом слое участкедермы, ближе к базальной мембране, в зонах, богатых Т-клетками. Как19правило, эти клетки экспрессируют СD69.
При тяжёлых формах псориазаCD16loCD56hi клеток значительно больше, чем при лёгких. In vitro пристимуляции IL-2 CD16loCD56hi-клетки, выделенные из псориатичесой бляшки,синтезируют большие количества IFN-γ. CD16loCD5hi клетки экспрессируютхемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5. Лигандами для этих рецепторовявляются хемокины CXCL10 и CCL5 соответственно, синтезируемыеактивированными кератиноцитами [46]. Взаимодействие CXCR3/CXCL10 иCCR5/CCL5 является основным путём миграции CD16loCD56hi NK-клеток изкрови в кожу.МинорнаярецепторпопуляцияCMKLR1NK-клеток,(chemokine-likeCD16hiCD56lowreceptor1илиэкспрессируетChemR23)дляхемоаттрактанта хемерина, синтезируемого дермальными фибробластами[55].
Вероятно, эта популяция NK-клеток привлекается в кожу Chem/CMKLR1взаимодействием.По всей видимости, NK-клетки играют важную роль в развитиипсориаза. При активации эти клетки продуцируют большое количество такихцитокинов, как TNF-α, IFN,-γ, и IL-22 [12], играющих ведущую роль впатогенезе псориаза. В связи с этим не удивительным является факт развитиятипичных псориатических поражений на трансплантатах непоражённойпсориатической кожи человека у мышей линии SCID при переносе имаутологичных NK-клеток больного [20].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
