Диссертация (1140088), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Другим компонентом экстракта псориатической кожи являласьауто-ДНК.Припоявлениивовнеклеточномпространствесвободныхнуклеиновых кислот (НК) пептид LL-37 мгновенно образует с ними стабильныйи устойчивый к действию нуклеаз комплекс, основанный на электростатическомвзаимодействии.Вмодельныхэкспериментахinvitroпоказано,чтоискусственные комплексы LL-37/ДНК и LL-37/РНК являются мощнымииндукторами cинтеза IFN-α в pDC.использованиемкороткихС помощью ингибиторного анализа солигонуклеотидов,блокирующихфункциисоответствующих TLR, показано, что синтез IFN-α комплексами ДНК/LL-37 иРНК/LL-37 является результатом активации соответственно TLR-9 и TLR7сигнальных путей [13,14]. Характер активации миелоидных дендритных клеток(mDC) комплексом LL-37/НК существенно отличается от активации pDC.Комплекс ауто-РНК/LL-37 вызывает в mDC синтез IL-6 и TNF-α, но не IFN-α.Этот комплекс в mDC распознаётся TLR-8 [14].В настоящее время накапливаются убедительные данные, в что инициациипсориатического воспаления ведущая роль принадлежит IFN I типа.
Это хорошоподтверждаетсяэкспериментальнымииклиническиминаблюдениями.Установлено, что на первых этапах развития псориатического воспаления дерма91кожи больных интенсивно инфильтрируется pDC, синтезирующими большиеколичества IFN I типа. На модели ксеногенного трансплантата кожи больногопсориазом показано, что ингибиция синтеза IFN-a в pDC полностьюпредохраняет кожу от развития псориатического воспаления [35]. Под влияниемIFN-α происходит активация на кератиноцитах IL-22R. IFN-α совместно с IL-22активирует STAT3 и усиливает IL-22-сигналинга [36].Нередко развитие псориаза у предрасположенных людей начинается снебольшого ранения кожи. В этом случае происходит быстрая инфильтрацияраныpDC.Подвлияниемнуклеиновыхкислот,выделяющихсяизтравмированных клеток, pDC сразу же начинают синтезировать большиеколичества IFN I типа, что необходимо для эпидермальной регенерации ибыстрого заживления.
Параллельно с этим под влиянием IFN I типа происходитпродукция IL-22 и IL-17. Элиминация pDC снижает продукцию эти цитокинов[37]. При заживлении раны IL-22/IL-17-сигналинг затихает и, в следствии этого,снижается миграция и пролиферация кератиноцитов. Но при продолжающемсясинтезе IFN I типа IL-22/IL-17-cигналинг не затихает и происходит развитиепсориатического воспаления [36,37,38]. По мнению Grin L.
с соавт [21] трицитокинаTNF-α, IFN I типаи IL-17 являются главными действующимиигроками в псориатическом воспалении.Ведущая роль IFN I типа в развитии псориаза хорошо доказывается на моделиимиквимода, агониста TLR7-рецептора и сильного индуктора синтеза в pDCIFN-α. Ежедневные аппликации имиквимода вызывают у мышей псориазоподобные поражения кожи [38]. Одним из методов лечения рассеянного игепатита С является длительное применение препаратов IFN I типа. Описано36 больных с гепатитом С, у которых при длительном применении этихпрепаратов развивался de novo или обострялся существующий в латентномсостоянии псориаз. Отмена препаратов IFN I типа у большинства больныхвела к разрешению процесса [39].92Основываясь на данных литературы и собственных исследований, мыпредполагаем, что снижение продукции пептида LL-37 у 39 больных псориазом,лечённых фототерапией, вело к снижению в организме иммуностимулирующеговлияния его одного или в комплексе с ауто-DNA.
Снижение этого влияния,вероятно, было также причиной сниженияв крови больных процентаCD3+CD8+, CD3+-HLA-DR+, CD3+CD4+CD161+ клеток и двух важных впатогенезе псориаза провоспалительных цитокинов IL-22 и IL-8. Уровень IFN-αпод влиянием фототерапии также снижался и различия в его уровне послелечения в группах с повышением и понижением пептида LL-37 был значимым.Мы предполагаем, что совокупность этих изменений, а именно, снижение уровняпептида LL-37, процента Т-клеток, играющих важную роль в развитиипсориатическоговоспаления,ипровоспалительныхцитокинов,явилисьосновной причиной практически полного отсутствия рецидивов у больных спонижение уровня пептида в течение 6 месяцев.3.4.
Примеры клинических случаев.В качестве примера приводим собственные клинические наблюдения.Наблюдение 1. Больной О., 42 года: обратился в клинику кожных и венерическихболезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на шелушащиеся высыпанияна коже волосистой части, туловища, верхних и нижних конечностей. Страдаетпсориазом в течении 20 лет. Лечилась различными мазями, в результате чего втечение года высыпания регрессировали. Через 3 года вновь после стрессовойситуации появились высыпания на верхних и нижних конечностях. Былвыставлен диагноз вульгарный псориаза, в связи с чем лечилась длительное времясалициловой мазью (2-5%) и различными кортикостероидными мазями.Кожныйпроцессносилхроническийрецидивирующийхарактер,отмечается 2-3 обострения в год, преимущественно в осенне-зимний период года.Отмечает самопроизвольный регресс проявлений заболевания в летнее время, нафоне инсоляции.Локальный статус: поражение кожи носит хронический93воспалительный характер.
Высыпания локализованы на волосистой части,туловища, верхних и нижних конечностей разгибательных поверхностях верхнихконечностей. Высыпания представлены инфильтрированными бляшками от 3 до10 см2 в диаметре, округлых очертаний, розово-красного цвета. Поверхностьэлементов покрыта серебристо-белыми чешуйками.
Ногтевые пластинки кистейбез изменений, стоп — утолщены, серого цвета, поверхность неровная (мицелийп.г. не обнаружен). Больной не отмечает появление «свежих» высыпаний втечение 2-х недель. Субъективно: умеренный зуд. Исходный клинический индексPASI – 48.0 баллов. ДИКЖ 28 баллов. При обследовании общего статуса:выявлены гипертоническая болезнь 2 ст., хронический гастродуоденит.
Висходных клиническом и биохимическом анализах крови - без отклонений.Клинический диагноз: Вульгарный псориаз, зимняя форма, стационарнаястадия.Сопутствующиезаболевания:гипертоническаяболезнь2ст..хронический гастродуоденит.Общеклинические лабораторные данные и биохимия крови в пределахнормы.При исследовании иммунологических показателях субпопуляционногосостава Т-клеток: : CD3+ 80%, CD3+CD4+ 51%, CD3+CD8+ 27, CD19+ 10%,CD3+HLA-DR+ 10%, CD3+CD25+ 22%, CD3+CD4+CD161+ 42%.При исследовании цитокинового статуса: IFNα - 10 pg/ml, IFNγ - 38 pg/ml,IL-6 – 22 pg/ml, IL-8 – 46 pg/ml, TNFα – 67 pg/ml, IL-1b – 61 pg/ml, IL-17 – 21pg/ml, IL-22 - 15 и антимикробного пептида LL-37 – 90 pg/ml.Проведенное лечение: ПУВА-терапия по методике 4-х разового облученияв неделю с начальной дозой 0,5 Дж/см2.
Дозу УФА увеличивали на 0,5 - 1 Дж/см2в зависимости от реакции кожи на облучение. Больной получил 23 сеансоа ссуммарной дозой - 27,5 Дж/см2. В процессе лечения отмечалась выраженнаяположительная динамика кожного процесса в виде практически полного регрессавысыпаний. Побочных эффектов от проводимой терапии не отмечалось. В94результате лечения была достигнута клиническая ремиссия - регресс индексаPASI составила 83.1%. ДИКЖ 12.После завершения курса лечения больной был повторно обследован.
Приизучении клинических и биохимических показателей крови после проведенноголечения статистически значимых изменений не отмечалось.При повторном исследовании иммунологических показателей отмечаласьих нормализация. Субпопуляционный состав Т-клеток: CD3+ 73%, CD3+CD4+51%, CD3+CD8+ 31, CD19+ 9%, CD3+HLA-DR+ 9%, CD3+CD25+ 21%,CD3+CD4+CD161+ 35%.При исследовании цитокинового статуса: IFNα - 10 pg/ml, IFNγ - 38 pg/ml,IL-6 – 22 pg/ml, IL-8 – 46 pg/ml, TNFα – 67 pg/ml, IL-1b – 61 pg/ml, IL-17 – 21pg/ml, IL-22 - 15 и антимикробного пептида LL-37 – 68 pg/ml.Во время наблюдения за больным в течение 1 года 1 месяца отмечаласьклиническая ремиссия.Наблюдение 2. Больная Л., 29 года: обратился в клинику кожных ивенерических болезней ПМГМУ им.
И.М. Сеченова с жалобами на высыпания накоже туловища, верхних и нижних конечностей. Страдает псориазом в течении 1года. Лечилась самостоятельно народными средствами и различными мазями безвыраженной положительной динамики. На момент осмотра поражение кожиносит хронический воспалительный характер. Высыпания локализованы на кожетуловища,верхнихинижнихконечностей.Высыпанияпредставленыинфильтрированными бляшками от 2 до 5 см² в диаметре, округлых очертаний,розово-красного цвета. Поверхность элементов покрыта серебристо-белымичешуйками. Ногтевые пластинки кистей и стоп без изменений.
Больная неотмечает появление «свежих» высыпаний в течение 2-х недель. Субъективно:интенсивный зуд. Исходный клинический индекс PASI – 18.6 баллов. ДИКЖ 23баллов. При обследовании общего статуса: выявлены хронический тонзиллит в95стадии ремиссии, хронический гастродуоденит. В исходных клиническом ибиохимическом анализах крови - без отклонений.Клинический диагноз: Вульгарный псориаз, зимняя форма, стационарнаястадия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
