Диссертация (1140073), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Функционирование маргинальной зоны связано сналичием В-клеток. Взаимодействие в маргинальной зоне В-клеток имакрофагов обеспечивает адекватныйприобретеннымиммунитетом.Такаябаланс между врожденным истратегическаякомбинациялокализованных здесь клеток является важнейшим фактором защиты отпатогенов гематогенного происхождения [56,127,144].Несколькими исследователями описаны специальные стромальныеклетки в маргинальной зоне, при этом отмечена экспрессия гладкомышечногоальфа-актина, цитокератина 8 и/или 18 и гладкомышечного миозина и Thy-1.CD4+, выявлены различия в распределении CD4+ и CD8+ Т-клеток [11,193].Несмотря на то, что состав В-клеток маргинальной зоны исследован в полноймере, в отношении микроанатомического расположения этих клетоксуществует много противоречий, поскольку маргинальную зону частосмешивают с перифолликулярной зоной.
Вероятно, это связано с тем, что15значительное количество В-лимфоцитов заселяет именно зону околофолликул, и тогда различия между этими структурами трудноопределимы.Являясь В-зоной, маргинальная зона содержит определенное количествоCD4+лимфоцитов. Эту точку зрения разделяют большинство авторов ,которые исследовали микроархитектонику селезенки [65,70,132].Таким образом, маргинальная зона является динамичной структурой, вкоторой перемещение и задержкаВ-клеток требует специфическоговзаимодействия В-клеток и макрофагов маргинальной зоны [ 169].1.1.2.Микроморфологияииммуногистохимическаяхарактеристика В-клеточного субкомпартмента белой пульпы.Как уже отмечалось, лимфоидные узелки В-клеточного субкомпартментазаселяются В-клетками, их развитие инициируется в костном мозге и затемчерез недостаточно зрелые переходные формы они переходят в селезенку, гдеи завершают созревание.
Без герминативных центров лимфоидные узелкиназываются первичными, с герминативными центрами - вторичными [129,143]. Представляется, что основное назначение герминативных центров – этопродукция В- лимфоцитовпамяти, однако главная функция первичныхфолликулов до сих пор остается не вполне ясной.Вторичные фолликулы образуютсяв ответ на действия антигенов иявляются зонами формирования плазматических клеток и В-клеток памяти.Эти клетки, присутствующие в центрах размножения,первоначальноактивизируются не в фолликулах, а в Т-зонах при участии Т-лимфоцитов,перемещающихся из региона своего образования к вторичному фолликулу. Вгерминативных центрах присутствуют несколько зон: базальная и апикальнаясветлые зоны и темная зона. Находящиеся вне стадии пролиферации В-клеткипопадают в светлую зону, а темная зона центра размножения представляетсобой интенсивно пролиферирующие компактно расположенныеВ-лимфоциты.
Такие клетки называются центробластами, они мигрируют вовнутреннюю (базальную) светлую зону, где начинают экспрессировать16поверхностныйиммуноглобулин,изменяютклассэкспрессирумогоиммуноглобулина и становятся центроцитами. Центроциты вследствиегипермутации становятся способными к синтезу антител [39,105].Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) представляют собойспециализированные нелимфоидные клетки, имеющие дендритные отростки,формирующие специализированные сети, активно взаимодействующие с Влимфоцитами, которые располагаются в ячейках этой сети. ФДК являютсядоминирующим стромальным клеточным элементом в лимфоидных узелках.Иммунный ответ, связанный с образованием значительного числа аннтител кТ-зависимым антигенам во многом связанс ФДК, производящимизахватывание и длительное сохранение связи с иммунными комплексами.ФДК расположены в светлых центрах лимфоидных фолликулов и образуюттрехмерную сеть – ретикулум.Они характеризуются способностьюудерживать и процессировать иммунные комплексы на своей поверхностидостаточно длительное время [30,91,131].Во многих исследованиях показано, что формирование ФДК связано сприсутствием В-клеток и секретируемых ими цитокинов, но практическинезависимо от Т-клеток.
Последующие работы продемонстрировали, чтоименно с Т-клеткам связана регуляция активности ФДК [142]. До настоящеговремени не выяснено, являются ли эти клеткимезенхимальными илиотносятся к костномозговым (миелоидным) клеткам. Клетки, которые неэкспрессируют необходимый поверхностный иммуноглобулин, подвергаютсяапоптозу и фагоцитиются макрофагами. [156].ЦентрыразмноженияпоявляютсявВ-клеточныхлимфоидныхфолликулах во время Т-зависимой выработки антител. После иммунизацииодной дозой белкового антигена формирующиеся герминативные центрыявляются олигоклональными: в среднем три В-бласта колонизируют каждыйфолликул.
Эти бласты проходят через массивную клональную экспансию иактивируют локальный гипермутационный механизм, действующий на ихIg-v гены.17В темной зоне герминативных центроврасполагаются активнопролиферирующие В-клетки, в противоположность ей светлая зона имеетполноценную сеть ФДК, способных к захвату и удерживанию антигенов насвоей поверхности в течении нескольких месяцев. Антиген сохраняется всоставевиде иммунного комплекса в непроцессированной форме, но онспособен передаваться через ФДК В-клеткам, а те в свою очередь сами могутего процессировать и презентировать Т-клеткам [34,97,141].Доказано, что агонистические антитела против CD137 (4-1BB) и Tклеточногоко-стимулирующегорецептора,связанногосиндукциейактивности этого рецептора, эффективны в обеспечении Т-клеточного ответа,но эти же антитела они парадоксальным образом блокируют Т-зависимуюимунную реакцию и ингибируют синтез антител.
CD137-медиированнуюсуппрессию T-зависимой выработки антител объясняют ингибированием Thклетоксвязанным с активационно-зависимой гибелью клеток илиувеличением активности CD11c+CD8+ T-суппрессоров и деплецией В-клеток.В некоторых работах показано, что параллельная стимуляция CD137значительно уменьшает активность ФДК в Т-клеточно-зависимой манере, этоуменьшает их количество после формированияАктивацияТ-клеток, таким образом,герминативных центров.способствуетизменениюфункциональной активности ФДК [38,81,131,142].И фолликулярные клетки В-зон и интедигитирующие клетки Т-зонгибнут каспаза-3-медиированнм апоптозом.Фолликулярные дендритныеклетки функционируют более длительное время, сохраняя антиген до 12месяцев.
У ИДК короткий жизненный цикл – от полутора до трех дней, этиклетки погибаютапоптозом, презентовав антиген Т-клеткам. Некоторыеавторы предполагают, чтофолликулярные дендритные клетки некостномозгового происхождения. Однако до сих пор не выяснено, связана лидеплеция дендритных клеток с уменьшением лимфоциотов или этопротивоположный процесс [122,161].18Однозначно, в значительном количестве работ показано, что основнаяфункция ФДК – предотвращение апоптоза и поддержка активности В-клетокгерминативных центров, но ФДК не влияют на их дифференцировку, в товремя как активированные Т-клетки потенцируют дифференцирование Вклеток за счетпредоставления цитокинов и различных мессенджеров[44,150,166].Несмотря на обилие исследований, большое количество вопросов,остаются нерешенными.
Прежде всего, это каcается происхождения ФДК,которое до сих пор остается спорным. Предполагают, что их происхождениесвязано со стромальными костномозговымилимфоиднымиилимиелоиднымиклетками,клеткамииливозможно,локальнымимезенхимальными предшественниками [30,105]. Одни авторы полагают, чтоФДК влияют на дифференцировку центробластов в центроциты , другиеисследователи считают, что это прерогатива Т-клеток.Помимо этого, сохраняются противоречивые данные о роли ФДК вапаптозе В-лимфоцитов: ряд авторов считает, что они потенцируют В-клеткина гибель апоптозом , другие полагают, что они ограничивают апоптоз.Значение Т-клеток в этом поцессе тоже представляется неоднозначным: спомощью CD40L они предотвращают апоптоз В-клеток, а с помощью CD95 –индуцируют его [142, 181,192].
Эти противоречия затрудняют пониманиеиммуномодуляционных процессов в организме, в частности, механизмовиммуносупрессивных сдвигов в селезенке при стрессе.1.1.3.Микроморфологияииммуногистохимическаяхарактеристика Т-клеточного субкомпартмента селезенкиТ-клеточный состав селезенки чрезвычайно разнообразен. ИзменениеТ-клеточного гомеостаза, в частности нарушение апоптоза Т-лимфоцитов,способствует инициации и пролонгации хронического воспалительногопроцесса. К настоящему временирасшифрованы механизмы измененияиммунной системы, приводящие к развитию аутоиммунных заболеваний,19доказано, что нарушения Т-клеточной дифференцировки и межклеточныхвзаимодействий ведет к ускоренному старению иммунной системы, котороевносит свой вклад в развитие аутоиммунной патологии [70,102,149,173].С целью сохранения гомеостаза существует увеличение количестваCD4+ T-лимфоцитов над CD8+ Т-лимфоцитами, которое запрограммировано«по умолчанию».
Пролиферация CD4+ T-клеток находится под контролемАПК, которые передают Т-клеткам информацию о чужеродных агентах.Дендритные клетки,распознающие ядерные структуры клеток бактерий,такие как липополисахариды, способствуют дифференцировке Th1-клеток.Распознавание нематодного паразита, грибковой инфекции, или холерноготоксина позволяет дендритным клеткам запустить мощный Th2-клеточныйответ [136]. Однако представления о механизмах, посредством которых АПКстимулируют дифференцировку Т-хелперов, противоречивы. Считается, чтоважнейшим медиатором в этом процессе является Il-12, а дифференцировкаTh2 клеток происходит даже в отсутствие медиаторов, стимулирующих этотпроцесс. Некоторые авторы не согласны с таким представлением.
Онипредполагают, что важнейшим индуктором дифференцировки Th-2 клетокявляется Il-4. При этом парадокс состоит в том, что именно Th2 клетки иявляются главным продуцентом этого цитокина, а Il-4, производимыйнелимфоидными клетками, существенно не влияет на дифференцировку Th2клеток. Возможно, что в отсутствие Il-4 другие факторы, бактериальные илипаразитарные, способны осуществлять подобные действия, однако тонкиемеханизмы этих процессов не до конца ясны [65,109,124,164].Пройдя позитивную селекцию и избежав негативной селекции, наивныеТ-клетки покидают тимус и экспрессируют рецепторы хоминга.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
