Диссертация (1140068), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Под действием IL-1α в эндометриальныхстромальныхклеткахпроисходитактивациясинтезаматриксныхметаллопротеиназ MMP-1, 2, 3, 7 и 9, необходимых для обширногоремоделирования внеклеточного матрикса (ECM) во время имплантации[209, 216, 230]. Полученные данные согласуются с исследованиями авторов[236], показавших, что в циклах ЭКО у женщин, имевших обнаруживаемую всыворотке крови концентрацию IL-1α в день введения ХГЧ, был болеевысокий уровень имплантации, чем у тех, у кого он не обнаруживался.110Прогностическая ценность генотипа Т/Т гена IL-1α также заключаетсяв существенной ассоциации с уровнем прогестерона. Выявлено, что уженщин носителей генотипа Т/Т из основной группы содержаниепрогестерона было достоверно выше, чем у носителей генотипов С/Т и С/С(р=0,000 001, p=0,040 727), более того, у женщин из группы сравнениянаблюдалась такая же закономерность (р=0,000 001, р=0,000 001).
Однакопри сравнении содержания прогестерона у носителей генотипа Т/Т междугруппами в зависимости от исхода процедуры обнаружено, что у женщин сблагоприятным исходом ЭКО содержание прогестерона было достоверновыше (p=0,000 122). В то же время у женщин этой группы при сравнениисодержания эстрадиола достоверных различий между генотипами выявленоне было, однако его содержание у носителей генотипа Т/Т было достоверновыше, чем у носителей этого же генотипа из группы сравнения (p=0,045714),а у пациенток из группы сравнения с данным генотипом содержаниеэстрадиола было достоверно ниже, чем у носителей других генотипов внутригруппы (p=0,023 983, p=0,029 697)Известно, что успешная имплантация эмбриона зависит от достаточнойрецептивностиэндометрия.Всвоюочередьразвитиеэндометрияосуществляется преимущественно под действием эстрогена и прогестерона изависит от содержания рецепторов половых гормонов в его тканях.
Поданным исследований, у женщин с наступившей беременностью послепроведенной процедуры ЭКО отмечено повышение экспрессии рецепторов кэстрогену ER-α, ER-β, PR-α+β, PR-β в ткани эндометрия по сравнению сженщинами с неудачным исходом ЭКО [8]. Кроме того, известно, чтоуровень экспрессии PR-α, PR-β и PGRmC1 в клетках МПК и экспрессии генаPIBF значительно ниже у пациенток с безуспешной попыткой [90].
Согласноэкспериментальным данным, в модели имплантации эстрадиол и прогестеронувеличивают экспрессию IL-1R [300]. При снижении уровня экспрессии111рецепторов к прогестерону и эстрадиолу снижается экспрессия рецепторов кIL-1R [75].Полученные результаты могут быть объяснены следующим образом.Чем выше уровень прогестерона, тем выше экспрессия его рецепторов, темвыше экспрессия IL-1R, тем лучше IL-1α реализует свои биологическиеэффекты. Соответственно у женщин носителей генотипа Т/Т лучшепроисходит процесс имплантации эмбриона за счет создания достаточногоуровня воспалительной реакции. Вероятно, децидуальный IL-1α можетдействовать паракринно путем связывания с IL-1R1, экспрессируемымтрофобластами, и регулировать MMP-опосредованное вторжение и секрециюHCG.Благоприятный исход беременности коррелирует с присутствием наиммунокомпетентных клетках рецепторов прогестерона, в то времяIL-1αкакповышает количество рецепторов к стероидам, что показалиисследования J.
Szekeres-Bartho с соавторами [277, 335]. За счет связываниясо своими специфическими мембранными рецепторами, они стимулируютвыработку клетками эндометрия интегриновых молекул для адгезиибластоцисты, кроме того, сами эмбрионы продуцируют компоненты IL-1.Таким образом, у женщин носителей генотипа Т/Т из основнойгруппы выявлено равномерное функционирование регулирующих факторовэндометрия (эстроген и прогестерон), в то время как у женщин с этим жегенотипомизгруппысненаступившейбеременностьюотмеченанедостаточность эстрогенов, что снижает экспрессию IL-1R, и даже несмотряна высокое содержание IL-α, он не может реализовать свои биологическиефункции в полном объеме.
Таким образом, можно сделать заключение, чтоIL-1α является стероид-зависимым маркером эффективности программ ЭКО.Полученные нами данные об отсутствии достоверных различий всодержании IL-1β в сыворотке крови женщин с различными исходами112процедуры ЭКО согласуются со сведениями авторов [48], изучавшимисодержание IL-1β в аспирате секреции эндометрия.Накопленныенасегодняшнийденьрезультатыисследований,посвященных предикторной роли IL-1β, неоднозначны. Согласно даннымрядаавторов,гиперпродукцияIL-1βассоциированасэктопическойбеременностью [166], а также с абортивным течением беременности послеЭКО [224, 232].
Авторы частично связывают это с IL-1β-индуцированнойчрезмерной гиперактивацией MMP-2, 9, участвующих в ремоделированиивнеклеточного матрикса и агрессивной инвазии трофобласта. Тем не менеедругимиисследователямибылообнаружено,чтоболеевысокуюконцентрацию IL-1β в фолликулярной жидкости имели женщины снаступившей беременностью, однако авторы указывают на отсутствие связимежду IL-1β и морфологическим развитием эмбриона [363]. Это согласуетсяс данными авторов [151], изучавших влияние цитокина в супернатантахклеточных культур на развитие эмбриона.IL-1Rа в литературных источниках чаще рассматривается как антиимплантационный фактор, который может ингибировать связывание IL-1α иIL-1β с IL-1R1, и блокировать трансдукцию сигнала [115].
Так, С. Simon ссоавторами [167] показали, что IL-1Rа у мышей предотвращал имплантациюэмбриона с помощью экспрессии альдегидов субъединиц α4, αv и β3 наэпителии эндометрия [176].В проведенном нами исследовании концентрация IL-1Rа у женщин сразличными исходами процедуры ЭКО была сопоставима (p=0,687 625).Материалы других авторов, посвященные предикторной роли IL-1Rа впрограмме ЭКО, немногочисленны и носят противоречивый характер [167,227]. Согласно данным С. Simon с соавторами [167], нарушение имплантацииможет быть в значительной степени обусловлено появлением максимальнойпродукции IL-1Rа в этот период.113Проводя анализ распределения частот аллелей полиморфного маркераIL1RN-VNTR, мы выявили, что в группе с наступившей беременностьюнаибольший процент женщин являлись носителями аллеля 4.
На основаниирасчета анализа шансов установлено, что носители аллеля 4 гена IL1RNVNTR имеют шанс забеременеть в результате процедуры ЭКО в 2 раза выше,чем носители других аллелей (р=0,026 180). При анализе распределениягенотипов изучаемого полиморфизма выявлено, что наибольший процентженщин как из основной группы, так и из группы сравнения былиносителями генотипа 4,4. Расчет анализа шансов свидетельствует, чтоносительство этого IL1RN-VNTR имеет низкое прогностическое значениедля определения исхода ЭКО (1,9 раза) (р=0,0718).
Полученные результатысогласуются с данными авторов [226], продемонстрировавших, что аллель 2ассоциирован с плохим прогнозом наступления беременности послепроцедуры ЭКО.В настоящее время установлено значение M-CSF в функционированиирепродуктивной системы женщины, однако в литературных источниках нетточных данных об использовании этого цитокинав качестве предиктораэффективной процедуры ЭКО.
В нашем исследовании была определенаконцентрация M-CSF 265,8322,1 пг/мл, позволяющая на преконцептивномэтапе прогнозировать максимальную вероятность наступления беременностив результате процедуры ЭКО у женщин с трубно-перитонеальнымбесплодием (р=0,000 347). Полученные результаты согласуются с даннымиавторов, продемонстрировавших, что уровень M-CSF изменяется в течениецикла ЭКО, а после инъекции ХГЧ концентрация M-CSF отличается уженщин с разным исходом процедуры [130].Известно, что ооциты, децидуальные и трофобластные клетки, а такжесам эмбрион во время имплантации экспрессируют CSF1R [196]. Вероятно,наличие CSF-1 и СSF1R на фетоматериальном интерфейсе человекапредполагает,чтоCSF-1можетучаствоватьваутокринныхи/или114паракринных взаимодействиях, которые могут регулировать трофобласти/или функции децидуальных клеток.Впроведенномисследованиисравнительныйанализчастотывстречаемости генотипов полиморфизмов rs386693509 и rs3216780гена c-fmsпоказал, что большинство обследованных женщин из основной группы былиносителями генотипов TC/CA и del/G, в группе женщин с ненаступившейбеременностью доминировали генотипы TC/TC и del/del.
Расчет отношенияшансов показал, что генотипы TC/CAи del/G выступают как условнопрогностически благоприятными для наступления беременности в результатепроцедуры ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием:женщины носители данных генотипов имеют шанс забеременеть в результатеЭКО в 14,94 и в 7,9 раза выше, чем носители других генотипов (р=0,00005,р=0,0001 соответственно).Полиморфизм генов цитокинов и их рецепторов оказывает влияние насывороточный уровень цитокинов, что в свою очередь оказывает эффект нареализацию их биологических функций. В работе впервые выявленазависимость сывороточного содержания M-CSF от носительства генотипаrs386693509генаc-fms.Вероятно,этоможетбытьобусловленочувствительностью самого рецептора CSF1R.
Взаимодействие лиганда ирецептора–сложныйпоследовательныхпроцесс,реакцийвосновекоторогоаутофосфорилирования,лежиткаскадперекрестногофосфорилирования близлежащих к рецептору эффектных молекул. Стоиттакже отметить, что медиана концентрации M-CSF, выявленная дляносителей генотипа ТС/СА rs386693509 гена c-fms, соответствует IIквартилю уровня M-CSF, также ассоциированным с благоприятным исходомпроцедуры ЭКО.На наш взгляд, предикторная роль M-CSF может быть обьяснена впервую очередь полиморфизмом гена его рецептора, обусловливающимчувствительностьCSF1R,посредствомкоторогоонреализуетсвои115биологические функции. При взаимодействии M-CSF с первыми тремяиммуноглобулиновыми доменами происходит димеризациярецептора,приводящая к быстрому фосфорилированию тирозиновых остатков и запускумеханизма передачи сигнала к ядру клетки [26, 252].
Вероятно, также этоможет быть обусловлено более продолжительной экспрессией рецептора наповерхности клеток при полиморфных вариантах ТС/СА rs386693509 и del/Grs3216780 гена CSF1R, способствующей стимулированию роста клеток EVT[160], более быстрой васкуляризации плаценты и ангиопротективномудействию.Различия в содержании гормонов в зависимости от носительствагенотипов полиморфных маркеров rs386693509 и rs3216780 гена CSF1R,вероятно, могут указывать на независимость данного фактора в качествемаркера эффективности программ ЭКО.Отсутствие взаимосвязи между прогностически «благоприятными»цитокинамиIL-1αиM-CSFкакпримежгрупповом,такипривнутригрупповом анализе, вероятно, указывается на их независимость.Для успешной имплантации необходимо, чтобы эндометрий претерпелопределеннуюпоследовательностьдифференцировки,контролируемуюстероидами яичников, и чтобы бластоциста достигла точной стадииактивации.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
