Диссертация (1140068), страница 17
Текст из файла (страница 17)
У женщин свторичнымбесплодиемнаиболеечастымиисходамипредыдущихбеременностей были внематочные беременности и искусственные аборты, надолю которых приходилось соответственно 45,1 % и 40,8 % случаев.При анализе гинекологической заболеваемости выявлено, что 80,8 %женщин перенесли хроническое воспаление матки и/или придатков.Неопухолевые заболевания шейки матки отмечены в анамнезе у 35 %пациенток.Трубно-перитонеальныйфакторбесплодиясопровождалсяспаечным процессом в малом тазу в 23,3 % наблюдений.
Инфекции,передаваемые половым путем, в анамнезе обнаруживались у каждой пятойженщины (19,2 %). В структуре перенесенных оперативных вмешательствдостоверных различий в исследуемых группах выявлено не было, однакоотмечена высокая частота гистероскопии и раздельного диагностическоговыскабливания, которые отмечены в анамнезе у 56,7 % женщин. В104преобладающем большинстве случаев (47,5 %) данная попытка ЭКО былавторой в анамнезе.При изучении экстрагенитальной патологии также не было выявленоразличий между группами.
Среднее значение индекса массы тела уобследуемыхженщинсоставило22,3±2,1.Избыточнаямассадиагностирована у 5,0 % женщин, ожирение I степени – у 6,7 %.Таким образом, можно предположить, что клинико-анамнестическиеданные не вносят существенного вклада в развитие исхода ЭКО и не могутбыть использованы в качестве предиктора эффективности процедуры.На втором этапе исследования был проведен анализ гормональногостатуса в менструальном цикле, предшествовавшем процедуре ЭКО. Нами небыло выявлено отклонений от нормальных значений, однако в содержаниипрогестерона и пролактина были отмечены достоверные различия междугруппами.Прогестерон – важнейший гормон, подготавливающий организмженщины к беременности и обеспечивающий ее нормальное течение.
Онзамедляетэстроген-индуцированнуюпролиферацию,стимулируетэндометриальные железы к синтезу слизи и подготавливает эндометрий кимплантации за счет разрыхления субгландулярной стромы [88]. Подвлиянием прогестерона в ходе подготовки к имплантации эмбрионапроисходит увеличение синтеза ингибитора активации плазминогена I типа(PAI-1), тканевого фактора (TF), снижение уровня активатора плазмина,матриксныхметаллопротеазпредотвращениеобразованияиэндотелина-1,геморрагийпринаправленныхинвазиинатрофобласта.Прогестерон оказывает защитное действие на эмбрион и матку за счетповышения порога возбудимости мышечных волокон матки [7, 20].В проведенном исследовании у женщин из основной группысодержание прогестерона на 21-й день менструального цикла былодостоверно выше, чем у женщин группы сравнения (р=0,000 013).
Вероятно,105это может быть обусловлено прогестерон-зависимой иммуномодуляцией [89,277], поскольку прогестерон через PIBF блокирует активность NK-клеток иTh1-цитокиновый ответ [67, 190, 235]. В свою очередь PIBF воздействует нафосфолипазу А2, вмешивается в метаболизм арахидоновой кислоты [277,292]. Через блокирование дегрануляции NK-клеток PIBF ингибирует ихцитотоксическую активность, вследствие чего иммунный ответ матери наэмбрион осуществляетсяпоTh2-типу,прикоторомпродуцируютсярегуляторные цитокины IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, LIF, TGFβ [145, 150,296, 335].В последние годы активно дискутируется вопрос о возможностииспользования уровня прогестерона в качестве предиктора эффективностипроцедуры ЭКО, однако данные исследователей неоднозначны.
Известнысведения об ассоциации концентрации прогестерона в сыворотке крови вдень введения триггера овуляции (ХГЧ) с вероятностью наступлениябеременности в циклах ЭКО [247, 288, 293, 290, 319, 320, 321, 340]. Поданным авторов, преждевременный рост уровня прогестерона отрицательнокоррелирует с живой рождаемостью при ЭКО [288], однако не оказываетвлияния на качество ооцитов [165], а его влияние на рецептивностьэндометрия при ЭКО остается спорным. В нашем исследовании, на основерасчетаотношенияшансовустановлено,чтоженщины,имеющиеконцентрацию прогестерона от 74,2 до 98 нмоль/л, имеют шанс забеременетьв 5,7 раза выше, чем женщины с другими уровнями прогестерона(р=0,000 057).Ряд исследователей рассматривают пролактин как стрессорный гормон,являющийся маркером общего соматического и/или репродуктивногоздоровья женщины [19, 91].
Его содержание у всех обследованных такженаходилось в пределах нормальных значений, однако у пациенток снеэффективной процедурой ЭКО оно было выше, чем у женщин в основнойгруппе. Вероятно, это может быть обусловлено тем, что при повышенном106уровнепролактина,угнетаетсяпроизводстволютеинизирующегоифолликулостимулирующего гормонов и как следствие блокируется процесссозревания яйцеклетки. На основе расчета отношения шансов установлено,что женщины с концентрацей пролактина на 2-й день менструального циклапредшествовавшего процедуре ЭКО от 144,0 до 291,5 мЕд/дл, имеют шансзабеременеть в 4,6 раза выше, чем женщины с другими уровнями пролактина(р=0,000 347).По сообщениям ряда авторов, были выявлены различия в содержанииэстрадиола [97, 149, 208, 240] и тестостерона [47] у женщин с различнымиисходами процедуры ЭКО. Были высказаны предположения об ихпредикторной роли. Однако в настоящем исследовании различий всодержании вышеупомянутых гормонов выявлено не было.Успешная имплантация во многом обусловлена качеством эмбриона иготовностьюэндометрия,чтонеобходимодляадгезиииинвазиибластоцисты в эндометрий.
На следующем этапе исследования был проведенанализтолщиныпредшествовавшегоэндометрияЭКО,ина2-йколичестваденьменструальногоооцитов,полученныхциклапритрансвагинальной пункции в протоколе ЭКО.Одной из основных задач протокола ЭКО является получениебольшого количества жизнеспособных преовуляторных ооцитов за счетвведения экзогенных гонадотропинов для дальнейшего их оплодотворения.
Уобследованных женщин были выявлены различия в количестве ооцитов,полученных при TVP. Так, у пациенток с эффективной процедурой ЭКОколичество ооцитов, полученных при пункции, было достоверно выше, чему женщин с неблагоприятным ее исходом. Данные авторов о связиколичества ооцитов с результативностью ЭКО противоречивые. Согласнонаблюдениям ряда исследователей, количество ооцитов положительнокоррелирует с успехом ЭКО [285, 287, 323]. Однако в работе М. Thum ссоавторами [349] сообщается, что женщины с различным количеством107ооцитов имели сходные шансы на клиническую беременность и рождениеживого ребенка.
На основе расчета отношения шансов установлено, чтоженщины, у которых при трансвагинальной пункции было получено от 2 до 7ооцитов, имеют шанс забеременеть в 1,8 раза выше, чем другие пациентки,однако не был достигнут критерий достоверности (р=0,179 713).В то же время важно оценивать и морфофункциональное состояниеэндометрия,котороепредопределяетвозможностьнаступлениябеременности, благоприятное ее течение и завершение.
Нарушение функцииэндометрия может быть обусловлено как нарушениями функции яичников,такиструктурнымиизменениямисамогоэндометрия,чащевсеговоспалительного генеза [64]. В литературных данных дискутируется вопрос оналичии взаимосвязи между толщиной эндометрия и эффективностьюпроцедуры ЭКО [99, 141, 171, 265, 304]. Большинство авторов пришли квыводу, что толщина эндометрия в «имплантационное окно» менее 78 мм иболее 1416 мм дает минимальные шансы на продуктивное зачатие. Однакоисследований, посвященных прогностической роли толщины эндометрия на2-й день менструального цикла предшествующего протоколу ЭКО, нами небыло найдено. В проведенном исследовании у женщин с благоприятнымисходом процедуры толщина эндометрия на 2-й день менструального циклабыла достоверно ниже, чем у пациенток группы сравнения.
На основерасчета отношения шансов установлено, что у женщин, имеющих толщинуэндометрия на 2-й день менструального цикла от 3,1 до 4,0 мм, шансзабеременеть в 2,1 раза выше, чем у других пациенток, но критерийдостоверности не был достигнут (р=0,073 638).Длярешениязадачнастоящегоисследованиявцикле,предшествующем проведению программы ЭКО, также был проведен анализсодержания цитокинов IL-1α, IL-1β, IL-1Rа, M-CSF в сыворотке крови иизучены полиморфные маркеры rs1800587 (C/T) гена IL-1α, rs2234663 (2/4)гена IL-1RA, rs3693509 (ТC/СА) и rs3216780 (del/G) гена CSF1R.108Наличие компонентов системы IL-1 в эндометрии человека [219, 326,336], эмбрионах [309] и эмбрионально-материнском интерфейсе [167] былопродемонстрировано другими авторами ранее.
Отмечено, что экспрессия IL-1значительно возрастает во время поздней секреторной фазы, когдапроисходит имплантация эмбриона [249]. Эти наблюдения показывают, чтосистема IL-1 может играть ключевую роль в контроле и регулированиипроцесса имплантации эмбриона.Полученные нами данные по содержанию IL-1 показали, что у женщинс эффективной процедурой ЭКО статистически значимо отличался уровеньIL-1α, различий в содержании IL-1β и IL-1Rа между группами выявлено небыло.Анализлитературныхисточниковпоказал,чтопредыдущиеисследования были в большей степени направлены на изучение роли врепродуктивных поцессах IL-1β и IL-1Rа, но не IL-1α. Вероятно, это можетбыть объяснено существующими представлениями о преимущественнолокальной продукцииIL-1α за счет преобладания его в мембранно-связанной форме [61, 74].
Однако данные последних лет указывают наобнаружение IL-1α в сыворотке при различных патологических состояниях[98, 100, 279, 345, 362]. M. Ahmad с соавторами [98] объясняют эторазличиями в методах обработки образцов и особенностями самих тестсистем различных производителей, поскольку не каждая из них способнаобнаруживать все изоформы IL-1α.У женщин с эффективной процедурой ЭКО уровень IL-1α былдостоверно выше, чем у женщин группы сравнения (p = 0,038 178). На основерасчета отношения шансов было установлено, что женщины с концентрациейIL-1α в сыворотке от 28,7 до 85,1 пг/мл имеют шанс забеременеть впрограмме ЭКО в 3,8 раза выше, чем пациентки с другими уровнями данногоцитокина (р=0,0035).Полученные в настоящем исследовании данные о предикторнойзначимостиIL-1αбылиподтвержденырезультатамимолекулярно109генетических исследований.
Выявлено, что наибольшее количество женщинс ТПБ с благоприятным исходом процедуры ЭКО являлись носителямигенотипа Т/Т rs1800587 5`нетранслируемой области гена IL-1α, в то времякак в у пациенток с ненаступившей беременностью данный генотипвстречалсядостовернореже.НосителигенотипаТ/Тимеютшансзабеременеть в результате ЭКО в 4,64 раза выше, чем женщины с другимигенотипами (р=0,000 347).Следует отметить, что в группе женщин с наступившей беременностьюу носителей «благоприятного» генотипа Т/Т концентрация IL-1α в сывороткекрови была достоверно выше, чем у пациенток с генотипами С/С и С/Т(р=0,0001, р=0,0001 соответственно), а у носителей генотипа С/С достовернониже, чем у женщин с генотипами С/Т и Т/Т (р=0,0113 и р=0,0001соответственно). Аналогичные результаты получены и в группе женщин снеблагоприятным исходом процедуры, что согласуется с данными другихавторов об ассоциации генотипа Т/Т с повышенным уровнем продукцииIL-1α [18].Вероятно,предикторнаярольIL-1αможетбытьобъясненагонадотропин-ХГЧ-индуцированной активацией продукции децидуальногоIL-1α [236], который действует паракринно путем связывания с IL-1R1,экспрессируемым трофобластом и регулирующим MMP-опосредованноевторжение и секрецию ХГЧ [147].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
