Диссертация (1139911), страница 4
Текст из файла (страница 4)
2000; Norrby K., 2002; Hallgren J., Gurish M.F., 2007; DahlinJ.S., Hallgren J., 2014]. Популяция тучных клеток гетерогенна. Тучныеклетки различны по ответу на различные стимулы и фармакологическиеагенты, продукции цитокинов, цитотоксичности [Frossi B. et al., 2004],различаются морфологически и ультраструктурно [Metcalfe D.D., 1997;Dvorak A.M., 2005].Тучные клеткисоставляют примерно 2,5 % от общегоколичества клеток красного костного мозга [Jamur M.C. et al., 2001].Приэкстремальныхвоздействиях(гипоксии,кровопотере,иммобилизационном стрессе) наблюдается миграция ТК с уменьшениемабсолютного количества ТК в костном мозгеи повышением напериферии [Арташян, О.С. и др., 2006; Климин В.Г., Кузмин А.И., 2006].Широко известно патогенетическое значение тучных клеток привоспалительных и аллергических реакциях [Тотолян А.А., ФрейдлинИ.С., 2001; Frossi B.
et al., 2004; Kashiwakura J et al., 2011; Trivedi N.H. etal., 2013], однако и в физиологических процессах они также играютбольшую роль за счет секреции многочисленных биологическиактивных веществ [Nienartowicz A. et al., 2006; Weller C.L. et al., 2011;Wulff B.C.2013].Вгранулахтучныхклетокзапасаютсяпреформированные гистамин, серотонин, аденозин, гепарин, ферменты(триптаза, химаза, эластаза, желатиназы и коллагеназы, пероксидаза исупероксиддисмутаза и другие) и хемотаксические факторы дляэозинофилов и нейтрофилов.
При наличии соответствующего стимула,синтезируютсяdenovoлипидныемедиаторыипродукты21трансформациилипидовмембраны–простагландины(PGD2),лейкотриены (LTB4, LTC4, LTD4) и тромбоксаны (TXA2 и TXB2), а такжеразнообразные цитокины: ИЛ 1,3,4,5,6,8,10; ГМ-КСФ, ФНО-альфа,ФНО-β, ФРСЭ и ФРФ-β [Бережная Н.М., 2003; Frossi B., 2004;Nienartowicz A. et al., 2006; Nakae S. et al., 2007; Beaven MA., 2009].Гистамин в физиологических условиях способствует ускорениюкровотока и транскапиллярного обмена, дренажа тканей, стимулируетфагоцитоз и укорачивает время кровотечения [Тотолян А.А., ФрейдлинИ.С., 2001, Weller K et al., 2006]. В сочетании с другими медиаторами,например, серотонином и гепарином, оказывает модулирующее влияниена лейкоцитарную реакцию.
Реакция нейтрофильных гранулоцитов нагистамин опосредуется Н2-рецепторами, а моноцитов – Н1 рецепторами.Воздействуя на Н1 и Н2 рецепторы эндотелиоцитов, гистамин ТКучаствуетвпроцессенеоангиогенеза.БлагодаряналичиюН3-рецепторов гистамина на поверхности ТК секреция гистамина, вероятно,подвергается авторегуляции [Быков В.Л., 2000; Ohkubo T. et al., 1994].Гистамин может модулировать дегрануляцию тучных клеток, действуячерез стимуляцию макрофагов и клеток селезенки [Carlos D. et al., 2006].Гистамин является одним из регуляторов выделения цитокиновнейтрофилами и макрофагами [Бережная Н.М., 2003; Dy M., Marone G.et al., 2003; Schneider E., 2004]. Гистамин стимулирует синтез клеткамиИЛ-3 и тем самым поддерживает пролиферацию стволовых клетоккостного мозга и гемопоэз, способствует созреванию тучных клеток изпредшественников [Yong L.C. 1997].Протеогликаны тучных клеток (гепарин и хондроитинсульфат)обеспечивают хранение синтезированных продуктов в гранулах ТК,стабилизируют протеазы и ферменты, защищают синтезируемыефакторы роста от деградации.
[Qu Z. et al., 1995; Stevens RL, Adachi R.2007].22Гепарин тучных клеток может действовать как антикоагулянт,участвовать в регуляции клеточной пролиферации, стимулироватьмиграцию эндотелиальных клеток в капиллярах; контролироватьсвязывание ферментов с клеточной поверхностью, усиливать действиеэластазы, модулировать активность триптазы [Быков В.Л., 1999;Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 2001].Дискутабельным является выделение ТК оксида азота. Понекоторым данным, при стимуляции ТК выделяют оксид азота (NO) врезультатеактивациииндуцибельнойNO-синтазы(iNOS).NOSвыделяется в гранулах ТК, быстро исчезая после экзоцитоза [БыковВ.Л., 1999; Mannaioni F. et al., 1991; Bidri M. et al., 1997, 2001].
Оксидазота вызывает снижение дегрануляции тучных клеток, и таким образомможет участвовать в ауторегуляции дегрануляции [Coleman J.W., 2002]Поданнымдругихисследователей,тучныеклеткинепродуцируют NO самостоятельно [Swindle E.J., et al., 2004], нореагируют на оксид азота, вырабатываемый макрофагами находящимисяво взаимодействии с ТК.Тучные клетки вырабатывают также активные формы кислорода(ROS), в частности, супероксид анион [Mannaioni F.
et al., 1991; BrooksA.C. 1999; Swindle E.J., et al., 2004, 2007].Цитокины тучных клеток могут как накапливаться в секреторныхгранулах совместно с другими медиаторами, так и синтезироваться denovo при стимуляции тучных клеток [Тотолян А.А., Фрейдлин И.С.,2001, Frossi B., 2004; Okayama Y., 2005, 2006]. Без предварительнойстимуляции образуются ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-16, ИЛ-18, ГМКСФ, после стимуляции вырабатываются ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13,ФНОα, ряд лейкоцитарных хемотаксических факторов (MIP-1 и макрофагальный воспалительный протеин, MCP-1 – хемоаттрактантмоноцитов) [Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И., 2003; Möller A et al.,1993; Frossi B., 2004].23Известна роль ТКв регуляции процессов регенерации инеоангиогенеза [Головнева Е.С., 2001, 2003; Heissig B.
et al., 2002;Nienartowicz A. et al., 2006; Okayama Y. 2006; Weller K., 2009], котораяосуществляется как за счет выделения факторов роста - специфическихцитокинов,усиливающихмиграционнуюмитотическую,активностьклеток,такпролиферативнуюизасчетивыработкипротеолитических ферментов, создающих базисные условия длямиграции клеток и образования новых сосудистых структур [ГоловневаЕ.С., 2002 Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И., 2003; Crivellato E et al.,2004].Выработка тучными клетками оФРФ делает их уникальнымирегуляторамисостояниясоединительнойткани,фиброгенезаипреобразования внеклеточного матрикса.
В отличии от других клетокмастоциты продуцирую этот фактор роста даже в неповрежденноммиокарде [Головнева Е.С., 2001; Киселева Е.П. и др.. 2009].Синтез ФРСЭ (VEGF) позволяет мастоцитам влиять на процессыроста новых сосудов в ишемизированных тканях, регулировать местныйпротеолиз и является одним из механизмов воздействия тучных клетокна сосудистую проницаемость. Известно, что выделение VEGF тучнымиклетками зависит от множества стимулов, действующих в процессахрепарациимиокарда,нейропептидытаких(субстанцияР,какрегулирующиевоспалениекортикотропин-релизингфактор),простагландины, TNFα [Головнева Е.С., 2003; Theoharides S et.al., 2010;Shaik-Dasthagirisaheb Y.B.
et.al., 2013,; Yang Y. et.al, 2015].По мнению большинства исследователей, протеазы тучных клетокиграют ведущую роль в процессах ремоделирования сердца, в том числепосле перенесенного инфаркта, на фоне гипертензии и / или перегрузкиобъемом [Patella V., ., et al. 1997, 1998; Somasundaram P. et al, 2005Janicki J.S, et al, 2005, Stevens R.l. et al, 2007]. Дегрануляция тучныхклеток с выделением протеаз стимулируется эндотелином-1.24ММП 1, ММП 2 и 9 (желатиназы), ММП 13 синтезируютсямастоцитами в неактивных формах. Триптаза и химаза тучных клетокактивируют эти ферменты. Кроме того, триптаза влияет на синтезурокиназного активатора плазминогена, благодаря которому такжеактивируются ММП и плазмин - зависимый протеолиз [Brower G.L.,Chancey A.L., Thanigaraj S., 2002; Chancey A.L., Gardner J.D., Murray D.B.et al., 2005; Carmeliet P., Moons L., Lijnen R., et al.
2007]. Выделение вовнеклеточный матрикс химазы тучных клеток приводит к ускорениюсозревания предшественников тучных клеток в сердце, что увеличиваетколичество функционально активных мастоцитов [Olivetti G., LagrastaC.,RicciR.,1989;коллагенолитическиеEngelsW.ферментыetal.,1995].сердечныхИзвестно,тучныхчтоклетокперестраивают структуру миокарда очень быстро – от 30 минут донескольких часов [Stewart J.A., Wei C.C., Brower G.L., et al.
2003].Активация ТК может происходить при участии иммунологическихи не иммунологических механизмов. При этом зависимости от веществастимула наблюдается наличие или отсутствие выделения гистамина,тип дегрануляции, меняется ассортимент продуцируемых цитокинов[Гавришева Н.А., Ткаченко С.Б. 2003; Синцов Д.Л. и др., 2007; Grable J.et al., 1994; Karimi K. et al., 2000; Okabe T. et al., 2006; Rivera J. et al.,2006; Galli S.J.
et al., 2005].Дегрануляция может осуществляться либо путем экзоцитоза, либопутем постепенного выделения небольших порций содержимого гранулпосредством микровезикулярного транспорта. Массивная дегрануляцияосуществляется в течение нескольких секунд и минут после началаактивации, а постепенная длится сутками [Быков В.Л., 1999; ТотолянА.А., Фрейдлин И.С., 2001,53].Выраженными дегрануляторами ТК являются физические факторыи физиологический стресс [Трунова Г.В., 2004; Арташян, О.С. и др.,2006; Baldwin AL., 2006; Santos J et al., 2008; Theoharides T.C. et al.,252012].
Лазерное излучение также вызывает дегрануляцию тучных клеток[Черток В.М. и др., 1989; Козель, А.И. и др, 1999; Кравченко Т.Г.,Головнева Е.С., 2008; el Sayed S.O., 1996; Bayat M. et al., 2008]. особенновыраженнуюпривысокоинтенсивном облучении, когдаимеетсятермическое воздействие [Головнева Е.С., 2001, 2003; Pinheiro A.L.et al,1995].Очевидно,чтооценкаактивациитучныхклетокприрепаративном процессе в сердце может быть неоднозначной и должнасопоставляться с другими показателями.[Bhattacharya K. et al, 2007;Epelman S. et al, 2012; Frangogiannis N.G., 2014].1.4Клеточная терапия заболеваний сердца.Известно, что сердце взрослого человека обладает ограниченнойспособностью к регенерации по сравнению с другими органами.Считается, что собственным источником регенерациимиокардаявляются так называемые малые кардиомиоциты [Beltrami A.P.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
