Диссертация (1139881), страница 4
Текст из файла (страница 4)
При этом наиболее распространенной22причиной миокардита является вирусная инфекция, другими причинами являютсяаутоиммунныеиэндокринныезаболевания,воздействиенаркотическихпрепаратов и токсинов [13]. Причинами MINOCA могут быть факторы,приводящие к ОИМ 2 типа, такие как анемия, тахи-, брадиаритмия, дыхательнаянедостаточность, гипотензия, шок, тяжелая гипертензия с гипертрофией левогожелудочка или без нее, тяжелый аортальный порок сердца, сердечнаянедостаточность,кардиомиопатия,ипоследствиявоздействиятоксинов(например, сепсис) и фармакологических препаратов (например, катехоламинов)[161].1.3 Тромбофилии и тромбозы1.3.1 Тромбофилии и венозные тромбозыТромбофилия представляет собой особенность организма к повышеннойсклонности формирования внутрисосудистых тромбов, в обычных ситуациях, приотсутствии иных заболеваний [4].В 1956 были описаны дефициты антитромбина, протеинов C и S как первыередкие причины наследственной тромбофилии, в 1990-е года были открыты двемутации - фактора V Leiden и протромбина G20210A (PT20210A), признанныеболее распространенными причинами тромбофилии [113].
На сегодняшниймомент список врожденных и приобретённых тромбофилий включает в себя ужеболее 20 различных форм (Таблица 6) [154].Традиционно тромбофилии делят на сильные, умеренные и слабыетромбофилии, основываясь на уровне риска развития ВТЭ (Таблица 7). К числусильных тромбофилий, при которых риск развития ВТЭ достигает 10 и более,относят дефициты ингибиторов коагуляции – антитромбин, протеин C и S, однакоих распространенность в популяции составляет менее 1% (Таблица 8) [103, 141,152]. К умеренным тромбофилиям относят мутации в генах фактора V Leiden,протромбина 20210A, не-0 группы крови и гамма-фибриноген 10034T.23Таблица 6 – Виды тромбофилий [154]ВрожденныеСмешанные- не-0 группы крови;- высокий уровень фактора VIII;- дефицит антитромбина;- высокий уровень фактора- дефицит протеина C;Виллебранда;- дефицит протеина S;- высокий уровень фактора IX;- фактор V Leiden (rs6025);- высокий уровень фактора XI;- протромбин 20210A (rs1799963);- высокий уровень протромбина;- фибриноген 10034 T (rs2066865);- дисфибриногенемия;- фактор XIII val34leu (rs5985);- низкий уровень TFPI;- SERPINC1 (rs2227589);- высокий уровень PCI;- фактор XI (rs2289252);- высокий уровень TAFI;- фактор XI (rs2036914);- гипофибринолиз;- GP6 (rs1613662);- гипергомоцистеинемия;- фактор V (rs4524);- гиперцистеинемия.- HIVEP1 (rs169713);- TSPAN15 (rs78707713);- SLC44A2 (rs2288904);- ORM1 (rs150611042).Примечание: GP6 – Гликопротеин VI тромбоцитов, TFPI – ингибитортканевогофактора,TAFI–активированныйтромбиномингибиторфибринолиза, PCI – ингибитор протеина С.Таблиц 7 – Виды врожденных тромбофилий [103, 152, 156].Сильные(ОР >10)Умеренные(ОР 2-5)Дефицит антитромбина, протеина С и протеина S.Фактор V Leiden; протромбин 20210A; гамма-фибриногена10034T, А(II), В(III) и АВ(IV) группы крови.МТГФР C677T, гипергомоцистеинемия, высокий уровеньфакторов FVIII, FIX, FXI низкий уровень TFPI; высокийуровень ингибитора протеина С; высокий уровень TAFI;Слабыегипофибринолиз; дисфибриногенемия; не-0 группа крови;(ОР 1-1,5)снижение уровня протеина Z и ингибитора Z-зависимойпротеазы; высокий уровень фактора Виллебранда;полиморфизм PAI-1, фактор XIII val34leu.Примечание: TFPI ингибитора пути тканевого фактора; TAFI – TAFI –активированный тромбином ингибитор фибринолиза, PCI – ингибитор протеинаС, ОР – относительный риск.ФакторприводящейVкLeiden(rs6025)резистентностиявляетсякмутациейактивированномуусиленияпротеинуфункции,С(АРС-24резистентность), и ее распространенность в популяции достигает 6% [141], араспространенность носителей среди европейской популяции составляет около5% [152].Таблица 9 – Распространённость врожденных тромбофилий в популяции[103, 141, 183]Популяция, %Пациенты сВТЭ, %Дефицит протромбина0,02 - 0,171,1Пациенты срецидивом ВТЭили <45 лет, %0,5 - 4,9Дефицит протеина С0,14 - 0,53,21,4 - 8,6Дефицит протеина SГетерозиготнаямутация фактора VLeidenГетерозиготнаямутация протромбинG20210AГомозиготныйполиморфизм МТФРC677TPAI-1-2,21,4 - 7,53,6 - 6,021,010 - 641,7 - 3,06,21810-19––19,8 – 49,4––ТромбофилияРиск развития венозного тромбоза при гетерозиготном носительствеувеличивается в 5 раз, при гомозиготной мутации в 50 раз [154].
Сочетаниемутации фактора V Leiden и курения приводит к 5-кратному увеличению риска[138], при сочетании с ожирением риск развития ВТЭ увеличивается в 7,9 раза[136], а при путешествиях на длительные расстояния в 8,1, в комбинациипутешествий с ожирением в 9,9 раза [41].Мутация в гене протромбина 20210A (rs1799963) приводит к повышениюуровня протромбина, что связано с повышенным риском венозного тромбоза[152].Этамутациятожеявляетсямутациейусиленияфункции,еёраспространенность в популяции достигает 3%, чаще всего встречается средиевропейской популяции [152, 141].
Носители мутации имеют 2-, 3-кратный риск25развития ВТЭ, при сочетании с курением – 6-кратный [138], при сочетании сожирением риск тромбоза выше в 6,6 раза [136].У лиц с А(II), В(III) и АВ(IV) группой крови в 2-4 раза выше рисквозникновения тромбозов, чем у обладателей 0(I) группы, что связано сосниженным уровнем фактора фон Виллебранда у людей с 0(I) группой крови [152,154].
Мутация гамма-фибриногена 10034T (rs2066865) уменьшает долю гаммафибриногена в плазме, что приводит к повышению риска венозного тромбозапримерно в 2 раза [152].Список слабых или потенциальных тромбофилий постоянно пополняется,их роль в повышении риска развития венозных тромбозов продолжаетобсуждаться.ПолиморфизмМТГФРC677Tприводиткформированиютермолабильных ферментов, в результате чего синтезируется повышенныйуровень гомоцистеина, его распространенность в популяции зависит отэтнических особенностей и достигает 19% [103]. Роль данного полиморфизмапродолжает обсуждаться, так некоторые исследования находят слабое влияние нариск развития ВТЭ [146, 156], но по данным мета-анализа, проведенного в рамкахисследования MEGA, связи МТГФР C677T не было найдено [32].Еще одной спорной тромбофилией является полиморфизм в гене PAI-14G/5G.
При данной мутации повышается уровень плазменного PAI-1, чтоприводит к слабому повышению риска развития ВТЭ [10, 26, 116]. Также былодоказано, что полиморфизмы PAI-1 потенцируют действие других факторов рискаи мутаций [122, 164].1.3.2 Тромбофилии и артериальные тромбозыНедостаточноданныхсуществуеткасательновлиянияврожденныхтромбофилий на развитие артериальных тромбозов, но у пациентов с венознымитромбозами в возрасте до 40 лет имеется повышенный риск развития острогоинфаркта миокарда (ОИМ) [23]. Были опубликованы данные о связи дефицитовантитромбина, протеинов С и S с повышенным риском развития ОНМК [72].
В26нескольких исследованиях сообщается о повышение риска развития ОИМ илиОНМК среди носителей мутаций фактора V Leiden и протромбина G20210A [72,138, 144, 175].Связь термолабильных генотипов МТГФР С677Т с инсультом являетсяспорной, но данная мутация служит причиной повышения уровня гомоцистеина,что увеличивает риск развития тромбоза [68].
По данным мета-анализов былавыявленасвязьполиморфизмаМТГФРC667Tиповышенногорискагеморрагического инсульта [87] и ОНМК, особенно среди европейской популяции[209]. Сообщалось, что полиморфизм МТГФР С677Т также связан с повышеннымриском развития ОИМ у молодых людей [207], а также с повышением рискаразвития сердечно-сосудистых осложнений [7].
Кроме того, было показано, чтопри данной мутации и низком уровне фолатов риск развития ИБС был высоким[95].Роль полиморфизма PAI-1 4G/5G в повышении риска развития ССЗ остаетсядо конца неизученной, было опубликовано много противоречивых данных. Так, вболее ранних исследованиях не было выявлено влияния данного полиморфизмана риск развития ОИМ, однако при гомозиготной мутации PAI-1 4G/4G отмечалсяболее высокий уровень PAI-1 в плазме, что могло оказывать влияние на рискразвития ССЗ посредством нарушения фибринолиза и потенцирования действиядругих факторов риска [97, 208].
По данным других исследований, у носителейполиморфизмов PAI-1 риск развития ОИМ повышался, особенно при сочетании сдругими факторами риска [101, 120, 123, 129, 131]. По исследованию MikkelssonJ. с соавторами риск ОИМ был выше среди мужчин с гомозиготной мутации PAI1 4G/4G, в то время, как PAI-1 5G/5G был связан со снижение риска ССЗ [120], вдругом исследовании риск развития ОИМ снижался среди женщин сполиморфизмом PAI-1 4G/4G [77], что противоречит данным исследования theStockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP), где полиморфизмом PAI-1 4G/4Gповышал риск развития ОИМ, у мужчин и женщин [101].Такие же противоречивые данные существуют в отношении повышенияриска развития ОНМК.
Некоторые исследователи подтверждают влияние27полиморфизмов PAI-1 на развитие ишемического инсульта [14, 81, 145], но естьданные об отсутствии достоверного повышения риска ОНМК [77].1.3.3 Скрининг тромбофилийПродолжаютсяспорыкасательнонеобходимостискрининганаследственных тромбофилий и последующей профилактики у носителеймутаций [29, 50, 64, 119], так как врожденные тромбофилии достоверно связаны сриском возникновения первого эпизода, а не рецидива ВТЭ [49]. В тоже времяриск рецидива ВТЭ повышается у пациентов с дефицитом антикоагулянтов и угомозиготных носителей тромбофилий [13]. Поэтому выявление тромбофилийможет повлиять только на назначение продленной тромбопрофилактики вситуациях с высоким риском развития ВТЭ [49]. Также существуют данные о том,что скрининг тромбофилий не влияет на снижение риска ВТЭ на фонепродленной терапии в случаях с высоким риском развития ВТЭ [65], и диагнознаследственной тромбофилии редко влияет на лечение [113].
Скринингврожденных тромбофилии у пациентов с ВТЭ не снижает частоты рецидивов вклинической практике [49].Вклиническихрекомендацияхпоскринингутромбофилий[23]рекомендуется проводить исследование только:- пациентам моложе 40 лет с ВТЭ, для оценки риска рецидива послезавершения антикоагулянтной терапии;- лицам с отягощенной наследственностью (более двух родственников сВТЭ);- новорожденным и детям с фульминантной пурпурой (на наличие дефицитапротеинов C и S);- пациентам с некрозом кожи на фоне приема варфарина (на наличиедефицита протеинов C и S);- лицам с отягощенной наследственностью и родственниками с сильнымитромбофилиями;28- женщинам с отягощенной наследственностью для подбора оральныхконтрацептивов или ГЗТ;- беременным женщинам с ВТЭ в анамнезе, спровоцированным слабымифакторами риска, для решения вопроса о тромбопрофилактики.В семьях с тромбофилией и семейным анамнезом тромбозов первичнаяантитромботическая профилактика снижает риск развития ВТЭ [113].
Согласноисследованиям, риск развития ВТЭ у бессимптомных носителей умеренной илегкой тромбофилии, имеющих семейную историю ВТЭ, выше, чем у лиц безотягощенного семейного анамнеза [33, 37, 158]. Вместе с тем при широкомскрининге на врожденные тромбофилии возможно развитие геморрагическихосложнений из-за необоснованной терапии или ненужной обеспокоенности упациентов с мутациями [9, 24, 48].Несмотря на выше перечисленные данные, многие исследования расширяютсписок показаний. Так скрининг на врожденные тромбофилии показан женщинамс отягощенным акушерским анамнезом в случае привычного невынашивания,внутриутробнойгибеливнутриутробногороста;плода,пригестозенапланированиираннихсрокахбеременности;изадержкеприналичииближайших родственников, перенесших ВТЭ [108, 163, 206].Эффективность скрининга наследственных тромбофилий для определенияриска развития артериального тромбоза является спорной, хотя существуютданные, что диагностика мутаций может играть определенную роль у детей иподростков [106].1.4 Ожирение как общий фактор риска развития венозных иартериальных тромбозовИзбыточная масса тела и ожирение являются значимыми факторами рискадля ССЗ, в том числе ИБС, ОНМК и ВТЭ [94, 135, 192].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
