Автореферат (1139880), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Пациентам,находящимся в средней группе риска венозного тромбоза, рекомендуется проводить скринингна врожденные тромбофилии для уточнения риска.66.Необходимообсуждатьназначениетромбопрофилактикиприрасчетеиндивидуального риска более 0,45.Степень достоверности и апробация результатовДостоверность полученных результатов подтверждена проведенным статистическиманализом. Проверена первичная документация (копии выписок из историй болезни, анкеты,журнал учета наличия врожденных тромбофилий, компьютерная база данных, соответствиедизайна исследования).
Основные положения диссертации доложены на ЮбилейнойКонференции, посвященной 170-летию Госпитальной Терапевтической Клиники (Москва, 2016г.), на XXI Национальном конгрессе с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ипостоянное внутрисосудистое свертывание крови» (Санкт-Петербург, 2017 г.), 19-ойМеждународной конференции Дунайской Лиги по борьбе с тромбозами и геморрагиями(Скопье, 2017г.).Апробация диссертации состоялась 30 марта 2018 года на заседании кафедрыгоспитальной терапии № 1 лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: отпостановки цели и задач, их теоретической и практической реализации до обсуждениярезультатов в научных публикациях, на международных и всероссийских конференциях и ихвнедрения в практику и учебный процесс. Практическая реализация заключалась в личномпроведении ПЦР-диагностики тромбофилий всех пациентов, в организации и интерпретациирезультатов, полученных при обследовании, в статистической обработке и анализе полученныхданных.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования используются в клинической практике ГБУЗ "ГКБ им.
А.К.Ерамишанцева ДЗМ", в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебногофакультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) и при чтении лекций Всероссийской Ассоциации тромбозов, геморрагий ипатологии сосудов им. А.А.Шмидта- Б.А.Кудряшова.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.04Внутренние болезни.
Результаты проведенного исследования соответствуют областямисследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 5.7ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в журналах,рекомендованных ВАК.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения,обзора литературы, материала и методов, результатов собственных данных, обсуждения,выводов, практических рекомендаций и указателя литературных источников, включающего 10отечественных и 206 зарубежных источников.
Диссертация содержит 36 таблиц, 61 рисунков.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯВ ходе работы с 2015 по 2017 гг. было обследовано 177 пациентов, находящихся втерапевтическом и кардиологическом отделениях ГБУЗ "ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ", сартериальными и венозными тромбозами, представленными тромбозами глубоких (ТГВ) иповерхностных вен (ТПВ) верхних и нижних конечностей, ТЭЛА, ОИМ и ОНМК, а такжепациенты у которых были эпизоды, как артериальных, так и венозных тромбозов.
Возникалвопрос куда отнести пациентов, перенесших артериальные и венозные тромбозы в разныепериоды времени, проводить ли деление данных пациентов по группам в зависимости отпервого эпизода тромбозов, либо выделить их отдельно. Для решения этого вопроса былпроведен кластерный анализ, в ходе которого выявлено, что данных пациентов необходимовыделить в отдельную группу сочетанных тромбозов, так как данный вариант патологииявляется не промежуточным между артериальными и венозными тромбозами, а более тяжелым.В результате было решено разделить пациентов на 3 группы: 1 группа – 79 пациентов свенозными тромбозами (36 мужчин и 43 женщины, средний возраст – 56,76 ± 15,570); 2 группа– 70 больных артериальными тромбозами (49 мужчин и 21 женщин, средний возраст – 55,19 ±13,722); 3 группа – 28 лиц с сочетанием артериальных и венозных тромбозов (18 мужчин и 10женщин, средний возраст – 64,68 ± 15,280) (Таблица 1).Группу контроля составили 83 человека (35 мужчин и 48 женщин, средний возраст –43,95±18,136), не имеющих тромбозов на момент исследования и в анамнезе, представленнымипациентами стационара, а также здоровыми добровольцами.Критериями включения в исследование были возраст больше 18 лет; наличие тромбоза,инструментально подтвержденного в данный момент или в анамнезе; согласие пациента наисследование.
Критерии исключения были возраст меньше 18 лет; беременность и 6 недельпосле нее; онкология.8Диагностика тромбозов осуществлялась в соответствии с принятыми в настоящее времяроссийскими рекомендациями. За время госпитализации у всех испытуемых были собраныанамнез, данные физикального, лабораторного и инструментального исследований. Всем лица,включенным в исследование, проводился анализ на наиболее часто встречающиесятромбофилии: мутации G1691A (фактор V Leiden) в гене фактора V свертывающей системыкрови,G20210Aвгенепротромбина,полиморфизмC677Tвгене5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), а также полиморфизм в гене SERPINE1 (PAI-1675) ингибитора активатора плазминогена-1.
ДНК-диагностику методом Real time проводили вгруппе исследования и коррекции генома человека в лаборатории биотехнологии ФГБУНИнститута Биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.ОвчинниковаРоссийской академии наук.Таблица 1 – Средний возраст по группамMNmНет тромбоза43,958318,1361,991Венозный тромбоз56,767915,571,752Артериальный тромбоз55,197013,7221,6464,682815,282,88853,126017,2691,071Вид тромбозаСочетаниевенозногоартериального тромбозовиВсегоПримечание: M – средний возраст, N – количество пациентов, –среднеквадратическое отклонениеИз 79 пациентов с ОИМ (60 пациентов из группы с артериальными тромбозами и 19пациентов с сочетанными тромбозами) 63 пациентам была проведена коронарография, из них у28 пациентов был выявлен ОИМ без обструктивного коронарного атеросклероза (MINOCA –myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries), т.е.
стеноз коронарных артерийсоставлял <50%. Было решено выделить их в отдельную подгруппу пациентов. Группусравнения составили 27 мужчин (средний возраст – 63,00 ± 14,23) и 8 женщин (средний возраст72,5 ± 11,96) перенесших ОИМ с обструктивным коронарным атеросклерозом (стенозкоронарных артерий >50%). Среди пациентов с MINOCA было 18 мужчин (средний возраст –43,11 ± 9,45) и 10 женщин (средний возраст 63,00 ± 13,67), группы сопоставимы по полу.Статистическая обработка материалаСтатистический анализ выполнялся с использованием программы IBM SPSS StatisticВерсия 28 [Герасимов А.
Н., 2007]. Применялись методы описательной статистики,непараметрические и параметрические методы. Статистическая значимость показателей была9определена как р <0,05 и оценивалась точным методом при помощи χ2. Если значение p быломеньше 0,001, то p указывалась в формате “p<0,001”.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙВ результате проведения генетического исследования среди 260 исследуемых в группахс тромбозами были обнаружены 3 носителя гомозиготной формы мутации V фактора Leiden(1,2%), 7 носителей гетерозиготной мутации V фактора Leiden (2,7%) (Таблица 2).
Былавыявлена 1 гомозиготная мутация протромбина G20210A (0,4%) в группе с артериальнымитромбозами, 10 лиц с гетерозиготной мутацией протромбина G20210A (3,8%). Во всех группахбыло выявлено 22 носителя гомозиготной формы мутации полиморфизма МТГФР C677T(8,5%) и 108 человек с гомозиготной формой МТГФР T677T (41,5%). Гомозиготная мутацияполиморфизма PAI-1 675 4G/4G выявлена у 82 пациентов (31,5%), а гетерозиготноеносительство PAI-1 675 5G/4G у 129 (49,6%). Мутация Leiden не была обнаружена ни у одногопациента из группы контроля, гомозиготные формы протромбина G20210A были только средипациентов с тромбозами, 1 пациент с гетерозиготной мутацией был в контрольной группе.Таблица 2 – Частоты генотипов в исследуемых группахГен, мутацияГенотипКонтрольВТАТВТ + АТG/G0,3190,2880,250G/A0,0000,0120,015A/A0,0000,0040,004G/G0,3150,2850,262F2, протромбин,G/A0,0040,0190,004G20210AA/A0,0000,0000,004C/C0,1420,1500,146MTHFR, МТГФРC/T0,1580,1230,100C677TT/T0,0190,0310,0235G/5G0,0650,0500,046SERPINE1, PAI-1 6755G/4G0,1420,1810,1234G/4G0,1120,0730,100Список сокращений: F5 – ген фактора V; Фактор V Leiden, G1691AF5, Фактор V Leiden,G1691A0,1040,0000,0040,0960,0120,0000,0620,0350,0120,0270,0500,031– мутация%96,22,71,295,83,80,450,041,58,518,849,631,5в гене Vфактора; F2 – ген протромбина; протромбин, G20210A – мутация в гене протромбина;SERPINE1 – ген ингибитора активатора плазминогена-1, PAI-1 675 – мутация в генеингибитора активатора плазминогена-1.
ВТ – венозный тромбоз; АТ – артериальныйтромбоз; ВТ + АТ – сочетанный тромбоз.Было выявлено, что при наличии мутации фактора V Leiden относительный риск (ОР)развития венозных тромбозов был в 2,105 раза выше, чем при отсутствии мутации(Доверительный интервал (ДИ) – 1,789 – 2,481, p = 0,034), а ОР развития артериальныхтромбозов выше в 2,277 раза (ДИ – 1,898 – 2,732, p = 0,019). Риск развития сочетанных10тромбозов был в 3,205 раза выше (ДИ – 1,656 – 6,211, p = 0,049) при мутации протромбинаG20210A. Другие мутации также повышали риск развития венозных и артериальных тромбозов,но различия были статистически не достоверны. ОР развития MINOCA при носительствемутации фактора V Leiden составил 2,458 (ДИ – 1,806 – 3,346, р = 0,034) (Таблица 3).
В нашемисследовании частота тромбоза коронарных сосудов была выше среди пациентов с MINOCA (р= 0,001), но не было найдено статистически значимых различий по мутациям и их сочетаниямсреди пациентов с тромбозом коронарных артерий и без тромбоза.При оценке влияния ИМТ было выявлено, что при избыточной массе тела риск развитиявенозных тромбозов повышался в 2,110 раза (ДИ – 1,224 - 3,636, р = 0,005).
При ожирении Iстепени ОР составил 2,551 (ДИ – 1,456 - 4,464, р = 0,001), при ожирении II степени – 2,882 (ДИ– 1,377 - 6,024, р = 0,019). Повышение ИМТ> 40 кг/м2 приводило к повышению риска в 3,472раза (ДИ – 1,887 - 6,41, р = 0,001). Не было выявлено достоверного влияния повышенного ИМТна риск развития ОИМ и ОНМК. Риск развития сочетанных тромбозов повышался сувеличением степени ожирения, однако, различия были не достоверны (p>0,05) (Таблица 4).В связи с тем, что была найдена корреляция между ожирением, тромбофилиями итромбозами, было решено разделить пациентов на 2 группы: пациентов с сочетанием двухфакторов – повышенного ИМТ и тромбофилий; пациентов с одним фактором – наличие либотромбофилии, либо повышенного ИМТ, либо отсутствие факторов.
Было выявлено, что присочетании тромбофилий и повышенного ИМТ риск развития венозных тромбозов повышался в2,075 раза (ДИ – 1,414 – 3,040, р <0,001). ОР развития артериальных тромбозов при сочетаниидвух факторов был также выше, однако, различия были не достоверны. Для сочетанныхтромбозов ОР составлял 1,887 (ДИ – 0,975–3,650, р = 0,044) (Таблица 5).Висследованиипроведенаоценкарискаразвитиятромбозаприсочетаниивисцерального ожирения с тромбофилиями (Таблица 6). Критерием висцерального ожирения уженщин был объем талии более 80 см, у мужчин – более 94 см [114].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
