Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 69
Текст из файла (страница 69)
Эти новые белки определяют, как и когда гены будут экспрессированы, а так же предопределяют другие биологические функции. Вот так точная структу ра хроматинового домена определяет экспрессию генов, в нем упакованных, и тем самым — структуру и фуггкцик> эукариотической клетки. 4.3.4. ХРОйантИН П(ЗИГЗбретиит ДСГПОПНИтниззНОИ РВЗНОО6РНЗИЕ зн счет нииичия сийт-специфичной зивлнньй гистонон ни их влинорньге Вириантьй 1(есмотря на устойчивую консервативность аминокислотных последовательно стей четырех стержневых гистонов на протяжении сотен миллионов лет, эукариоты содержат по несколько разновидностей гистонов, которые собираются в нуклеосомы.
Эти гистоны присутствуют в гораздо меньших количествах, чем основные гистоны, и их консервативность в течение длительных периодов эволюции не столь высока. г),зя всех стержневых гистонов, за исключением гигтона ! 14. известны минорные варианты; некоторые примеры представлены на рпс. 4.41. Основные гистоны синтезируются главным образом во время э фазы клеточ ного цикла (см. рис. 17.4) и собираются в нуклеосомы на дочерних нитях ДНК сразу за репликационной вилкой гсм. рис. 5.38).
Напротив, болыпинство минор ных вариантов гистонов синтезируется на всем протяжении интерфазы. Часто Рис. 4.41. Струнтура некоторых вариантов гистонов в сравнении с основным гастоном, который они заменяют. Эти гистоны встраиваются в нуклеосомы на определенных участках хромосом АТР-завнсимымн ферментами перестройки хроматина, которые действуют совместно с гистоновымн шаперонами (см. Рис.
4 30]. Разновидность гистона НЗ СЕМР А обсуждается позже в атой главе (см. Рнс. 4 48-451); другие разновидности обсуждаются в главе 7. Последовательности, которые окрашены по-разному в каждом варианте, отличаются от соотеетствукхцей последовательности основною гистона. (Переработано из К. 5аппа апб Р. Ке1пЬегв, ПГаС яек Пзо!. Се(! Вю!. б: 139-149, 2005. С любезного разрешения Квасили!Кап РцЬРаьегз Стб.) белковыв модули связываются со специфическими модификациями гистанов каркасный белок коввлвнтная модификация на гистонном (метка) КОМПЛЕКС СЧИТЫВАНИЯ КОДА СВЯЗЫВАЕТСЯ И ПРИВЛЕКАЕТ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ белковый комплекс, облвдвккций каталитическим яствием и имеющий дополнитвльные участки связывания присоединение клрупеи компонентам язйэа,' что прзмодит либо к акмграссии юное, либо к умопканию юнов либо к'вы юпнению иных биопоечвсамх фузмцкй Рис.
4 43. Принципиальная схема, показывающая, как гистоновый код может считываться комплексом считывания кода. На рисунке схематично показан (зеленым! крупный белковый комплекс, который содержит ряд белковых модулей, каждый из которых распознает специфическую ги сто новую метку. Такай «комплекс считывания кода» связывается сильно только с областью хроматина, в которой содержится несколько различных гистоновых меток, узнаваемых им. Поэтому только определенная комбинация меток вызовет связывание комплекса с хромати нам и привлечет дол ел интел ьные белковые комплексы (фиолетовый!, которые катализируют одну или несколько биологических функций, например, триметили(юванный лизин 4 на гистоне 113 (рис. 4.42).
Эти модули, как думают, действуют совместно с другими модулями и выступают частью козгллексв считывания кода (сот(е.геас(ег сотр! ех), который позволяет специфическим комбина циам меток на хроматипе привлекать дополнительные белковые комплексы, которые исполнят соответствующую им биологическую ролл в нужное время (рис. 4.43). Метки на нуклеосомах, образуемые ковалентными модификациями гистонов, динамичны, будучи постоянно удаляемыми и устанавливаемыми с быстротой, ко торая зависит от их местоположения на хромосоме. 11оскольку гистоновые хвосты евысунуты» из нуклеосомы в направлении от стержня в стороны и с болыпой ффж, 1,,,$Ф,,4Ф,, ф«, .ч4) йК КЗ К йК К йКЗ К 2 4 910 14 1716 23 262726 36 К 9 формирование мтерохромагинв, умолкание генов экспрессия генов К К 4 9 Р Ф, 8 К 10 14 вкспрессия генов умолкание генов Нох, К инактивация Х-хромосомы 27 Рис.
4.44. Неноторые определенные значения гистонового кода. о) Модификации на Н-концевом хвосте гисгона НЗ показаны сообразно обозначениям на рис. 4.39. 6) Хвост гистона НЗ может быль помечен различными комбинациями модификаций, которые придакл определенное «значение« отрезку хром«тина, где такая комбинация расположена.
Известно лишь несколько такого рода значений, в том числе четыре представленных примера. Обратим внимание на один пример; триметилированне лизина 9 привлекает специфичный к гетерохроматину белок НР1, что вызывает распространяющуюся волну дальнейшего триметилирования лизина 9, за которым следует дальнейшее связывание НР1, согласно общей схеме, которая будет проиллюстрирована вскоре (см. Рис. 4.46). Не показан тот факт, который только что обсуждался (см. Рис. 4.43), что считывание гистоно во го кода обычно предполагает сопутствующее «общее« узнавание метки на других участках нуклеосомы, наряду с показанным узнаваниемм хвоста гисто на НЗ. Кроме тога, требуются определенные уровни метил и рован ия (моно-, ди- или триметильные группы), как зто показано на рис.
4.42. Явление мозаичного эффекта положения, описанное ранее, требует, чтобы по крайней мере некоторые модифицированные формы хроматина имели возможность вероятностью доступны, даже когда хроматин уплотнен, они, казалось бы, обе спечивают особенно подходящий формат для создания меток в форме, которая может быть легко видоизменена всякий раз, когда клетка потребует перемен. Хотя многое еще предстоит узнать о значении многих различных комбинаций гистонового кода, несколько хорошо изученных примеров информации, которая может быть закодирована в хвосте гистона НЗ, представлены на рнс.
ЗА4. распространяться на значительные расстояния по молекуле хромосомной ДНК (см. рис. 4.36). Как такое возможноз «ферменты, которые модифицируют гисгоны (или удаляют с них модификации) в нуклеосомах, являются частью мультисубьединичных комплексов. Они могут первоначально быть принесены к определенной области хроматина одним из сайт специфичных к последовательности ДИК связывающих белков (регулирующих гены белков), которые мы обсудим в главах б и 7 (конкретный пример можно увидеть на рис. 7.87).
Но после того как модифицирующий фермент «запишет» свою мет ку на одной или нескольких соседних нуклеосомах, могут последовать события, напоминающие цепную реакцию. В этом случае код-записываюгций тсос(е цтйег) фермент работает совместно с код считывающим (сос(е-геас(ег) белком, находящимся в том же белковом комплексе. Этот второй белок содержит модуль считывания кода, который опознает метку и сильно связывается с недавно модифицированной нуклеосомой (см. рис.
4А2), гюмещая прикрепленный к нему записывающий фер мент вблизи соседней нуклеосомы. Посредством множества таких циклов чтенгия записи считывающий белок может переносить записывающий фермент вдоль ДИК, распространяя метку по цепочке «из рук в руки» по хромосоме трггс. 4.45). В действительности данный процесс более сложен, чем только что описанная схема. И считывающие, и записывающие «устройства» являются частями белкового комплекса, который, вероятно, содержит множество и тех, и других и требует присут ствия множественных меток на нуклеосоме — чтобы распространять нх. Более того, многие из таких комплексов «чтения-записи», или «читатель писатель» (геаг)ег.итИег), со держат также ЛТР зависимый белок перестройки хроматина, при этом счгггывающие, запи сывающие и перестраивающие регулирующий гены белок модифицирующий гистоны фермент («писатель» кода) Рис.
4.45. Как набор комплекса «чтения-записи» кода может распространить изменения хроматина по хромосоме. Белок записи кода представляет собой фермент, который создает специфическую модификацию на одном или нескольких из четырех гистоно в нуклеосомы. После его «вербовки» на определенном участке хромосомы регулирующим гены белком записывающий белок («писатель») сотрудничает с код-считывающим белком («читатель»), чтобы распространять свою метку от нуклеосомы к нуклеосоме посредством изображенного комплекса «чтения-записи». Для того чтобы этот механизм работал, считывающий бела« должен опознавать ту же метку модификации гисгона, которую вносит записывающий белок (см.
также рис. 4.43), «читатель» кода комплекс «читатель-писатель» модификация п«стона (метка) 4.3. Управление структурой хроиатина 349 Некоторое представление о сложности только что описанных процессов может быль получено из результатов генетических скринингов мутантных генов, которые или усиливают, или подавляют распространение и стабильность гетерохроматина в испытаниях на мозаичный эффект положения у дрозофилы (см. рис. 4.37).
Как было упомянуто ранее, известно более 50 таких генов, и большинство из них, вероятно, «работает» в виде субъединиц в одном или нескольких комплексах считывающих-записывающих-перестраивающих белков. 4.3.7. Барьерные последовательности ДНК блокируют распространение комплексов белков «чтение-запись» и тем самым разделяют соседствующие хроматиновые домены Вышеупомянутый механизм распространения хроматиновых структур вызывает у исследователей следующий вопрос. Поскольку каждая хромосома состоит из одной непрерывной и очень длинной молекулы ДНК, совершенно неясно, что предотвращает какофонию перекрестных помех между смежными хроматиновыми доменами с различной структурой и функцией? Первоначальные исследования мозаичного эффекта положения предложили такой ответ: существуют определенные последовательности ДНК, которые отделяют один хроматиновый домен от другого (см.
рис. 4.37). К настоящему времени несколько таких барьерньп последовательностей идентифицировано и охарактеризовано с помощью методов генной инженерии, которые позволяют удалять или добавлять к хромосомам определенные области последовательности ДНК. Например, последовательность под названием НЯ4 обычно отделяет активный хроматиновый домен, который содержит локус В-глобина, от смежной области заглушенного, конденсированного хроматина в эритоцитах (см. рис, 7.б(). Если эта последовательность удалена, то в локус 0-глобина вторгается конденсированный хроматин. Этот хроматин заглушает гены, которые он охватывает, и в разных клетках распространяется на различное расстояние, порождая картину эффекта положения, подобную наблюдаемой у дрозофилы. Как будет описано в главе 7, такое вторжение имеет печальные последствия: гены глобина экспрессируются вяло, и у индивидов с такой делецией наблюдается тяжелая форма анемии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
