Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 501
Текст из файла (страница 501)
Некоторые из клеток костного мозга (и их потомство) от коричневой мыши сохраняются в организме взрослой белой мыши и продолжают вызывать толерантность у новообразуемых лимфоцитов, которые в противном случае реагировали бы против коричневой кожи. (С любезного дозволения Еез)!е Вгепт зта фотография заимствована из !. Йо)тт, Емепба! !пкпнпогобу, бть ег). Ох(огг), 0К: В!асЬие(! Бсгеппбс, 1988.) 25.1.Лимфоциты и кпеточные основы приобретенного иммунитета 2375 Неотзывчивость системы приобретенного иммунитета всякого животного на свои собственные макромолекулы (естественная иммцнологическая толерантность, или аутотолерантность) приобретается аналогичным образом. Например, нормальные мыши не могут развивать иммунную реакцию против одного из своих собственных белковых компонентов системы комплемента, называемого С5 (обсуждали в главе 24). Однако мутантные мыши, у которых нет гена, кодирующего компонент С5, (но во всех остальных отношениях генетически идентичные нормальным мышам) могут развить сильную иммунную реакцию на этот белок крови, будучи нм иммунизированы.
Точно так же, люди, у которых отсутствует нормальный ген, кодирующий белок Гас(ог ЧП1, участвующий в свертывании крови, (из-за чего такие люди страдают сильными кровотечениями), вырабатывают к этому белку антитела, когда его вводят им, чтобы сдерживать кровотечение. Естественная иммунологическая толерантность к определенной «своей» молекуле сохраняется только до тех пор, пока эта молекула пребывает в организме.
Если такую «свою» молекулу (скажем, компонент С5) экспериме~ггально удалить из организма взрослой мыши, то спустя несколько недель или месяцев животное приобрегает способность реагировать на нее. Таким образом, иммунная система генетически способна реагировать на «свои» молекулы, но «научается» не делать этого. Приобретение аутотолерантности зависит от ряда различных механизмов: 1.
В ходе редактирования рецеппюра развивающиеся лимфоцитьп способные опознавать «собственные» молекулы (ацтореактивные лимфоциты), изменяют свои антигенраспознающие рецепторы так, что больше не опознают аутоантигены; 2. В ходе клональной делеции аутореактивные лимфоциты умирают апоптозом, когда связывают свой аутоантиген; 3.
В ходе клональной инактивации (называемой также клональной анергией) аутореактивные лимфоциты становятся функционально инактивированными, когда сталкиваюзгя со своим аутоантигеном; 4. В ходе клональной супрессии регуляторные Т-клетки подавляют активность аутореактивных лимфоцитов. Некоторые из этих механизмов, а в особенности первые два: клональная делеция и редактирование рецептора, работают в центральных лимфоидных органах, когда новообразованные аутореактивные лимфоциты впервые сталкиваются со своими аутоантигепами. Эти механизмы отвечают в основном за процесс, называемый центральной толерантностью.
Механизмы клональной инактивации и клональной супрессии, напротив, включаются главным образом тогда, когда лимфоциты сталкиваются со своими аутоантигенами в периферических лимфоидных органах. Эти механизмы отвечают за процесс, называемый периферической толерантностью. Однако известно, что механизмы клональной делеции и клональной инактивации работают и центрально, и периферически (рис. 25.13). Почему связывание аутоантигена ведет к толерантности, а не к активации? Ответ на этот вопрос все еще до конца не известен. Как будет сказано чуть позже, для того чтобы активировать лимфоцит в периферическом лнмфоидном органе, клетка должна сделать нечто большее, чем просто связать свой антиген: наряду с этим, она должна получить мембраносвязанные и секретируемые костимулирующие сигналы (секретируемые сигналы представляют собой различные цитокины).
В случае В-лимфоцита сигназы обоих типов обеспечиваются Т-хелпером, а в случае 2376' ' '. ЧВСТВ $. Квай В (Спйтрме'Ихейпонуниоет(ел - - . лнмзмци изме.те ноа от о~киви' ~ гл зффекторные пимфоциты или клеми намети лттам иг летплтолз «ао»» антигоны йе!' 2'» зффекторные пимфоциты ипи клетки намик» натлаып :нмфоци лопаалзтн и лимфтлтт т рмтптпорнае т-клепы ' центральный пимгройдгеэй орган Рис. 25.13. Механизмы иммунологической толерантности к аугоантигенам. Когда аугореактивный незрелый лимфоцит связывает свой аугоантиген в центральном лимфоидном органе, где эти клетки были образованы, он может видоизменить свой рецептор к антигену так, что утратит свою аутореактивность (клетка 1).
Этот процесс называют редактированием рецептора, и, полагают, он происходит главным образом в развивающихся В-клетках. Также клетка может умереть а поптозом, и такой процесс называют клональной делецией (клетка 2). Поскольку толерантность этих двух форм (показаны слева) возникает в центральных лимфоидных органах, ее называют ценгпрольной толерантностью Когда аутореактивный наивный лимфоцит избегает толерантности в центральном лимфоидном органе и связывает свой аутоантиген в периферическом лимфоидном органе (клетка 4), он, как правило, не активируется, потому что связывание обычна происходит в атсуктвие надлежащих кости мул ирующих сигналов; вместо активации клетка может умереть апоптозом (зачастую после периода пролиферации), быть инактивирована или подавлена регуляторными Т-клетками (если этот аутореактивный лимфоцит представлен эффекторной Т-клеткой).
Такие формы толерантности (показаны справа) называют периферической птолеронгпносптьто. Т лимфоцита — активнрованной дендритной клеткой. Посколькупродукция таких сигналов обычно запускается при встрече с патогеном, аутореактивный лимфоцит обычно сталкивается со своим аутоантигеном в отсутствие таких сигналов. В дан. ных условиях В клетка, взаимодействующая со своим антигеном, или же Т клетка, взаимодействующая со своим антигеном, находящимся на поверхности неактиви рованной дендритной клетки, не только будет не в состоянии активироваться, но, скорее всего, проявит толерантность, будучи или убита, или инактивирована, или активно подавлена регуляторной Т клеткой (см.
рис. 25.13). Как мы увидим позже, и приобретение Т клеткой толерантности, и активация Т клетки в периферических лимфоидных органах обычно происходят на поверхности дендритной клетки. Иногда механизмы приобретения толерантности дают сбой, и тогда Т. или В клетки (или и те и другие одновременно) начинают реагировать на антигены тканей самого организма. Примером такой аутоиммунной болезни служит миастения гравис.
Страдающие от нее индивидуумы вырабатывают антитела к рецепторам ацетилхолина, расположенным на поверхности своих собственных клеток скелетных мышц. Эти антитела нарушают нормальное функционирование рецепторов, так что 25.1. Лимфоциты и клеточные основы приобретенного иммунитета 2377 у пациентов развивается слабость, и они могут умереть из-за потери способности дышать. Аналогичным образом прн детском диабете (1-го типа) иммунные реакции против выделяющих инсулин клеток поджелудочной железы убивают эти клетки, что выливается в серьезную нехватку инсулина.
В большинстве случаев механизмы, повинные в нарушении толерантности к аутоантигенам при аутоиммунных заболеваниях, неизвестны. Хотя существует мнение, что запуску реакции против аутоантигенов и дальнейшему развитию аутоиммунитета у индивидуумов с дефектами в механизмах аутотолерантности может способствовать активация системы врожденного иммунитета в результате инфекции или повреждения ткани.
25.1.а. Лимфоциты постоянно циркулируют в периферических лимфоидных органах Как правило, патогены проникают в организм через эпителиальную поверхность, обычно через кожу, кишечник или дыхательные пути. Для того чтобы вызвать приобретенный иммунный ответ, нужно перенести микробные антигены из таких точек проникновения в участок активации лимфоцитов, то есть в какой-нибудь периферический лимфоидный орган, скажем, в близлежащий лимфатический узел или селезенку (см. рис. 25.5). Маршрут и место назначения зависят от участка проникновения патогена.
Те антигены, что проникают через кожу или дыхательные пути, переносятся по лимфатическим сосудам (см. рис. 25.3) к местным лимфатическим узлам; антигены, проникающие через кишечник, оказываются в ассоциированных с кишечником периферических лимфоидных органах типа Пейеровых бляшек; селезенка же отфильтровывает те антигены, что попадают в кровь. Как говорилось ранее, во многих случаях антиген переносится от участка заражения в периферический лнмфоидный орган дендритными клетками, где они играют определяющую роль в активации Т-клеток (см. рис. 25.5). Однако из всей популяции лимфоцитов лишь малая толика может опознать определенный микробный антиген в периферическом лнмфоидном органе (по оценкам, где-то от 1-го на 10000 до 1-го на 100000 лимфоцитов каждого класса).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
