Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 122
Текст из файла (страница 122)
6.94, б). Сигнал к деградации Х-концевого типа возникает в силу «правила Х-конца», которое связывает время жизни белка >и ппзо с природой его Х-концевого остатка. Согласно правилу Х-конца, у дрожжей 5. сеген(з(ае 12 дестабилизирующих остатков (Агп, Еуз, Н!з, РЬе, 1 ен, Туг, Тгр, 1!е, Азр, С!и, Азп и О!и) из 20 стан- а) АКТИВАЦИЯ УБИКВИТИНЛИГАЗЫ еллостерический переход, аплостерический переход, еызеенный салзыееннем еызеанный присоединением лиганда белковой субъщ)иницы фосфорипиро канне протеинкиназой фосфорилироеание и диссоциацьм бегая открывает сигнал деградации образование дестабилизирующего М-конца Рис.
6.94. Деа основных способа индуцироаать деградацию определенного белка. а) Активация специфической молекулы ЕЗ создает новую убикэитинлигаэу. б) Формирование экспонироаанного сигнала деградации а белке, который предназначен для деградации. С таким сигналом связывается убикаитинлигаза, что приводит к присоединению полиубикаитиноаой цепочки к близлежащему лизину на целевом белке, Все шесть показанных путей, как известно, используются клетками, чтобы обеспечить попадание аыбранных белков а протеасому. дартных аминокислот.
Дестабилизирующие )ь) концевые остатки опознаются спе циальной убиквитинлигазой, которая остается консервативной в ряду от дрожжей до человека. Как мы видели, все белки изначально синтезируются с метионином (или фор. милметионином у бактерий) в качестве Х-концевого остатка, который, по правилу Х-конца, является стабилизирующим остатком.
Специальные протеазы, названные 610 Часть 2. Основные генетические механизмы метионинаминопептидазами, часто удаляют первый метионин новосинтезированного белка, но они делают это только в том случае, если второй остаток тоже является стабилизирующим — согласно правилу Ы-конца. Поэтому первоначально было неясно, как подчиняющиеся правилу 1Ч-конца субстраты образуются ка огоо. Однако теперь известно, что такие субстраты образуются под действием сайт-специфичных протеаз. Например, субъединица когезина — белкового комплекса, удерживающего сестринские хроматиды вместе, — расщепляется высокоспецифичной протеазой во время перехода из мегафазы в анафазу.
Такое регулируемое клеточным циклом расщепление позволяет сестринским хроматидам разойтись и ведет к завершению митоза (см. рис. 17А4). С-коицевой фрагмент расщепленной субъединицы несет 1Ч-концевой аргинин — дестабилизирующий остаток по правилу 1Ч-конца. Мутантные клетки, у которых не срабатывает путь по правилу )ч'-конца, показывают значительное повышение частоты потери хромосом — предположительно, по причине невозможности деградировать этот фрагмент субъединицы когезина, что препятствует образованию новых связанных с хроматидами когезиновых комплексов в следующем клеточном цикле. 6.2.23.
Неправильно свернутые белки могут агрегировать и вызывать у человека деструктивные процессы Многие наследственные болезни человека — например, серповидноклеточная анемия (см. разд. 24.1.5) и дефицит альфа-1-антитрипсина (состояние, которое часто ведег к заболеваниям печени и эмфиземе), — вызваны мутантными белками, которые избегают проводимых клеткой проверок качества, неправильно сворачиваются и образуктг агрегаты. Абсорбируя важнейшие макромолекулы, такие агрегаты могут серьезно повредить клетке и даже вызвать ее смерть.
Часто наследование одного мутантного аллеля гена может вызвать болезнь, так как нормальная копия этого гена не в силах защитить клетку от разрушительного действия белковых агрегатов. У здоровых индивидов постепенный упадок имен>шихся у клетки систем проверки качества белков также может вызвать заболевание, причиной которого будет образование агрегатов нормальными белками (рис.
б.95). В некоторых случаях белковые агрегаты выходят из мертвых клеток и накапливаются во внеклеточном матриксе, который окружает все клетки ткани, и в крайних случаях они могут даже повредить ткань. Поскольку мозг состоит из высокоорганизованной системы нервных клеток, он особенно уязвим. Поэтому не удивительно, что белковые агрегаты вызывают прежде всего нейродегенеративные заболевания. Наиболее яркими примерами этого служат болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера — последняя является причиной старческого слабоумия у более чем 20 миллионов человек в сегодняшнем мире. Для того чтобы белковый агрегат того или иного типа мог жить, расти и повреждать организм, он должен быть очень устойчив к протеолизу как внутри клетки, так и вне ее.
Многие из белковых скоплений, приводящих к заболеваниям человека, образуют фибриллы, построенные из ряда полипептидных цепей, которые уложены слоями друг на друга в виде стопки 11-листов. Эта так называемая «кросс-бета» структура, или «кросс-бета» филамент (сгозябеГа гйатепГ) (рис. б.95, в) — структура, особенно устойчивая к протеолизу, — встречается при многих неврологических расстройствах, вызываемых белковыми агрегатами и образует отчетливо различимые бляшки, известные как ачилоиды. е) очень редкое изменение конн4збрмэ~Х ~ " б) инфекционный характер распространения амипоидных бляшек амилоид г) е) ь бим Рис. 6.95.
Белковые агрегаты, вьвывающие заболевания человена. о) Схематическое изображение конформационного изменения в белке, которое создает материал для формирования «крскс бета» филамента. б) Схема, иллюстрирующая се моин фицирующий характер «кросс-бета» ф ила мента (сгозз-Ьеса б!атепс) при агрегации белков, что лежит в основе болезней, вызываемых прионами. Ргр (прионный белок) весьма необычен, потому что неправильно свернутый вариант »топь белка, названный Ргр", побуждает нормальный белок Ргр, с которым он контактирует, изменить свою конформацию, как показано на схеме. Большинство заболеваний человека, вызываемых белковыми агрегатами, обусловлено ги пер продукцией видоизмененного белка, который особенно склонен к а грега ции, но бел новый агрегат не может распространяться от одного животною н другому.
е) Рисунок «красс-бета» филамента — типичного устойчивого к действию протез з белкового агрегата, встречающегося при многих неврологических заболеваниях человека, Поскольку в ()-лисге между атомами пол и нептидного остова есть взаимодействия типа водородных связей (см. Рис. 3 9), ряд различных неправильно сверн)пъьх белков может дать такую струнтуру. г] Одна из нескольких возможных моделей преобразования РгР в Ргр* — поназана возможость трэнформации двух а-спиралей в четыре Б-цепи. Хотя структура нормального белка была определена точно, пруктура инфекционной формы еще достоверно не известна, потому что агрегаты не позволяют применять стандартные методы исследования структуры. (Изображение в было любезно предложено Еоц)зе 5егреб и переработано на основе М.
5цос/е ет а!., !. Мо!. Вюl. 273: 729-739, 1997. С великодушного разрешения издательства Асаг/етк Ргещ; схема г переработана из 5. В. Р газ!пег, Тгелг/з Вьос/ыт. 5с!. 21: 492-4В7, 1996 С блаюсклонного позволения издательства Е!зеу!ег.) 612 Часть 2. Основные генетические механизмы Одна из специфических разновидностей таких патологий заслужила особенно дурную славу.
Это болезни, вызываемые прионами — прионные заболевания (рпоп Йзеазез). В отличие от болезней Хантингтона и Альцгеймера, прионные болезни могут передаваться от одного организма другому, если этот второй организм ест ткань, содержащую белковый агрегат. Группа заболеваний, называемых у овец скрейпи (зсгар1е; овечья почесуха), у человека — болезнью Крейцфельда — Якоба (С3Р; СгецЫе1Й вЂ” 3асоЬ йзеазе) и у крупного рогатого скота — губчатой энцефалопатией (В5Е; Ьоч(пе зропй1(огш епсерЬа1ора(Ьу), обусловлена неправильно свернутой, агрегированной формой белка под названием Ргр (прионный белок).
Ргр обычно расположен на внешней поверхности плазматической мембраны— особенно много его в нейронах. Его нормальная функция не известна. Однако Ргр имеет тенденцию переходить в крайне специфическую аномальную конформацию (см. Рис. 6.95, а). Эта конформация не только формирует стойкие к протеазе «кросс-бета» структуры; она также и «инфекционна», потому что превращает нормально свернутые молекулы РгР в такую же патологическую форму. Данное свойство обусловливает формирование петли с положительной обратной связью, в которой аномальная форма РгР, названная РгР' (см. рис. 6.95, б), приводит к быстрому распространению патологической конформации в мозге, от клетки к клетке, в конечном счете вызывая смерть и животных, и людей.
Может представлять опасность употребление в пищу тканей животных, которые содержат РгР*, о чем свидетельствуют зарегистрированные в Великобритании случаи передачи ВВЕ (обычно упоминаемой как «болезнь коровьего бешенства») от крупного рогатого скота людям. К счастью, в отсутствие Ргр* необычайно трудно перевести Ргр в аномальную форму. Хотя очень немногие белки имеют потенциал аномально сворачиваться в «инфекционную» конформацию, приведем пример мистического «исключительно белкового наследования», наблюдаемого в клетках дрожжей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
