Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 80
Текст из файла (страница 80)
22.1, а также иа рис. 21.2. 22.4. Синтез порфиринов Структурные особенности порфиринов и функции некоторых спецпфвческих классов порфиринов в процессах биологического окисления рассмотрены в гл. 12. тз. метлполизм лмги!Окислот. !гг Сведения о реакциях биосннтеза порфнринов были первоначально получены в исследованиях, в которых следилн за синтезом меченного изотопами протопорфирина гемоглобина либо после введения экспериментальным животным (а также людям) меченого глицииа. либо в опытах 1п у11го путелг никубации содержащих ядра эритроцитов (кур нли уток) илн нх гемолизатов с меченным изотопом глицином. 22.4.1. Синтез протопорфирина Первая стадия в последовательности реакций, ведуших,к синтезу протопорфирина, непосредственного предшественника гема, катализирустся 6-аминолевулннат-синтазой.
Очищенный фермент (М 3 —:5.10з) из печени крысы абсолютно специфичен к субстратам — глицину и сукцинил.СоА; кофакторами его являются пиридоксаль-5'-фосфат и Муз+ (рис. 22.2). Глицнн реагирует со связанным с ферментом кофактором, образуя шиффово основание; в результате стабилизации авионом а-углеродный атом глицина становится более сильным нуклеофилом.
Далее следует нуклеофильная аймака на сукцинил-СоА и образуется связанная с ферментом и-амино-)1-кетоадипииовая кислота; при декарбоксилировании последней образуется 6-аминолевулиновая кислота. Как б-аминолевулинат-синтаза, так и б-алгимолеву.тикот-дегадратиза (см. ниже) являются регулируемыми ферментами; они ингибируются гемом, гемоглобином и другими гемопротендами. 6-Амииолевулинат-синтаза, катализирующая первую реакцию рассматриваемого мути, является ферментом, определяющим скорость всего процесса; оиа сама претерпевает быструю деградацию, период ее полураспада (в печени млекопитающих) около 1 ч. После введения аллилнзопропилацетамида количество этого фермента в печени может увеличиться почти в 50 раз; это приводят к экспериментальной порфирии, которая напоминает заболевание человека — острую перемежаюгцуюся порфирию (гл. 32).
У таких больных активность фермента повышена; заболевание наследуется по аутосомному рецессивному типу. Имеются данные о том, что некоторые лекарственные препараты в гормонь>, особенно метаболиты стероидных гормонов с избирательно насыщенным кольцом А (гл. 45), так>не индуцируют синтез печепочной б-ампнолевулинат-синтазы. Рспрессорнос действие гема на синтсз фермента проявляется, по-видимому, либо на посттранскрнпциоиной стадии, лабо на сталин транскрипции. У рзс спкй б-амнволсвулнновая кнслотв обратустся пс нз глнпнна нсукннннлСоан в нз глутамнновой кнслоты; прн этом используется целиком сс б-углеролнын сколот.
Имс>огся данные, что промежуточным продуктом является а-квтоглутарат, образующийся нз глутамата в результате переамнннрованнн. Гнпотстнчс- пп житлполнзы + н,н — сн,— соон Гпио ни он н — с — н — сн -соо пнрнеоксань 3-ФосФет с — о- О С вЂ” О ! сн + сн, з.С=о...ма ° 1ол суно,нннн- Од о ~-он Ь, сн, =о сн, нн И-аыннозеаулнноеаиэ ннсноже Рис. 22.2. Предполагаемый механизм действия б-амннолевулинат-сиитазы. В качестве катиона указав Миг+; однако вместо него могут функционировать также Мпэ+ н Сот+ (эти катионы менее активны). Благодаря участию в реакция катионов нуклеофильная атака полуапеталя становится более эффективной, что ускоряет образование шиффова основания с глиняном; катионы могут также активиравать последующую конденсацию либо путем увелкчеиия положительно~о характера кзрбонильиой группы тиоэфира сукаиннл-Сод, либо путем экранироваиия отрицательного заряда атакующего нуклеофила.
Образование б-аыиналевулнновой кислоты завершается на стадии ее освобождения из связи с ферментом, Р— этерифицированный ортофосфат. н =н — сн,-соо-рнс он сне шнчееоео основание н' оенеенное сФерменшом Е Н вЂ” С=Н вЂ” СН вЂ” СОО- ' б ( сн* С вЂ” О<Ьд, с=43 н — сн н— \ РНеС Н ! а тт, метАБОлизм Аминокис:!От. !н 921 скнй ннтермедиат между а-кетоглугаратом и б-аминолевулинатом, — а именно т,б-диоксовалерат, нз которого при переаминнровании мог бы образовьться рас- сматриваел!ый продукт, до настоящего времени не идентифицирован.
В реакции, каталнзируемой б-али!нолевуланат-дегидратазой, при конденсации двух молекул б-аминолевулината образуется пор1робилиноген. Фермент из печени быка был получен в кристаллическом !ви!де; его М 290000, он состоит из восьми идентичных поли- Г1ЕПтндиЫХ сУбъедини!1! он тормозится по пРинпиау обратной связи гемом и упомянутыми выше гемсодерекашимн соединениями. ооон ооон сн, сн — Сн, е — й — -с сн ! г тянт !а~2 ! и СООН соон сн Š— еи —,сг сНз е — — е н н и соон соон сн„ !1нз сггг с„= — с н, н ! нн, н ! 1Ч=+, 1.. г Сыт сн, нй', ! ннг по!ярсбнлиноген Рнс. 22.З.Механизм кондепсапин двух молекул б-змннолевулииовой кислоты, приводящей к образованию порфобилиногеиа; Š— 1ЯНз обозначает дегидратазу б-амннолевулнната н ее функциональную аминогруппу; 1 н 11 обозначают ыатскулы б-амииолевулнновой кислоты, участвующие в реакции конденсации (см.
текет). СООН е — нн, + о=с С11, ! н~2 1 И соон соон с!Нг сн, сн, ! нн, н 1 соон сн, е — И=1 и соон сн, -с — он нн, пь метлволизм Механизм каталнзируемого дегидратазой образования порфобилиногена приведен на рис. 22.3. Одна молекула б-левулината образует щиффово основание с ферментом; затем следует нуклеофильная атака образовавшимся промежуточным анноном карбонильного углерода второй молекулы б-аминолевулината. Г!рн альдольной конденсации выделяется молекула воды, н свободная аминогруппа второй молекулы субстрата вытесняет аминогруппу фермента путем транс-реакции Шиффа; в результате образуется порфобилиноген.
22.4.1.1. Прееращеппе ппрфпбплнвегева а прптоперфврнн Путь превращения порфобнлпногена в протопорфирин н процесс синтеза гема приведены на рис. 22.4. Поскольку в синтезе порфирина используются четыре молекулы порфобилиногена, все азоты порфирвнв имеют своим источником глицин. Исследования с применением изотопов показали, что в синтезе каждого порфпринового ядра используется восемь метиленовых углеродных атомов глпцпна. Из числа этих восьми атомов углерода четыре занимают положение 2 в каждом из пиррольных колец, т.
е. они находятся в кольце рядом с атомом азота, другие четыре атома оказываются в метеновых мостиках между кольцами. Остальные 26 углеродных атомов порфнринового ядра поступают из сукцпнил-СоА. Ферментные препараты, использующие порфобнлиноген для синтеза порфнрина, были выделены из растений, микроорганизмов и тканей животных.
Синтез гема и хлорофилла осуществляется по общему пути, ведущему к образованию протопорфирина 1Х (рис. 22.4). Внедрение в последний железа, приводящее к образовани1о тема, катализируется феррохелатазой. У растений наряду с синтезом гема в протопорфирин 1Х внедряется магний, образуя магннйпротопорфирнн, который в пластидах превращается в хлорофилл. Синтез протопорфирнна начинается с конденсации четырех молекул порфобилиногена, катализируемой порфобилинюген-дезамп= яазойг прн этом постулируется образование промежуточного соединения — полнпиррнлметана, который превращается в уропорфнрпноген 1.
Этот бесцветный хромоген может либо претерпевать аутоокисление, образуя один из мочевых пигментов — уропорфнрин 1 (рпс. 22.4), либо декарбокснлироваться, образуя копропорфирнногев 1, который в свою очередь может окисляться в копропорфприн 1. Возможен также другой путь превращений полиппррилмстана; в присутствии изомеразы может образоваться уропорфириноген П1, который сходным образом может превратиться в уропорфприн 1П, копропорфириноген 1П нлн копропорфнрнн Ш.
Копропорфнрнноген П1 в результате окисления и декарбоксплн- уу. метлнолизя лмииокр!слот. гм Д ~У и нффобимпиееп ~уо~ пипи и» -.~я~ 1П.иои и юп Р А Р ;-.':~- ~!:.:2, ~~-.Я Н! н,с — у',. гн, ! 1, Р А Р А Р А ур орфири ом и! ур прфирми и ! урапарфири 1 1~ Н ,;-,.-;,—.
Н. Р М Р М Р М иопр п афиною и и пори:пфн и еи ! Р пора'ч"' 1 М Ч М !1 ".à —, =-~ Л Р Н р „.у Р А И МРф РМ !П М Р Ц:';2;— !опрооерфири 1а Р М РР П ! Еф ОИ!1 У! 1НЕ1Х) Рис, 22.4. Путь синтеза тема и других порфирннов нэ порфобилиыогена. А — уксус- ная кис.уота; Р— пропиононая кисаота; 11!†метил; Ъ' — винил. 924 ни метлболизм рования может превратиться в протопорфирин П! (1Х).
Ферменты, выделенные из печени быка, синтезируют преимущественно порфирины !П серии. При синтезе тема внедрение железа происходит после завершения синтеза протопорфирина 1П (рис. 22.4). Железосодержащпе соединения уропорфирнна или копропорфирина в природе не обнаружены. Экстракты ядерных эритроцитов птиц катализируют !п и!1го образование гемоглобина или миоглобииа из протопорфирина, Рея+ и либо апогемоглобпна, либо апомиоглобина соответственно; эта реакция каталнзируется феррохелатазой. Образование гома может осушествляться также !п гиго неферментативным путем из солюбилнзированного протопорфирина и двухвалентного железа. В незрелые клетки костного мозга железо поставляется трансферрином (гл.
29). Все аэробные клетки синтезируют собственные гемопротенды. В костном мозге кролика гем и глобин в норме синтезируются с одинаковымн скоростями; прн этом гем сразу же связывается со вновь синтезированными пептидными цепями. Однако скорости этих двух синтетических процессов не являются взаимозависимыми; можно изменить скорость только одного из процессов, не влияя на другой. 22.5. Декарбоксилирование аминокислот Декарбоксилазы алшнокислог широко распространены в природе; у всех этих ферментов, за исключением одного, который катализирует декарбоксилированпе гнстидина (разд. 22.5.3.1), в качестве кофермента функционирует пиридоксальфосфат. Декарбоксилазы катализируют отщнпление карбоксильной группы в,виде СОа.
Механизм реакции включает образование шиффова основания между внридоксальфосфатом и аминокислотой с последующим декарбоксилированнем, при котором протон среды замещает углерод карбоксильной группы, связанной с а-углеродным атомом. Равновесие сильно сдвинуто вправо, как гюказано ниже: К вЂ” СН вЂ” СН1ЧНя — СООН И вЂ” СН,— СН ХН, + СО, Некоторые метаболически важные декарбоксилазы и-аминокнслот рассмотрены ниже. 22.5.!. у-Амииомасляная кислота у-Аминомасляная кислота, выполняющая в мозге важную физиологическую роль (гл. 37), образуется в этом органе в результате действия ь-глуталшт-и-декарбоксилазы НООС вЂ” СН,— СН вЂ” СНХН вЂ” СООН вЂ” ~- НООС вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СН ХН, + СО глутамииовая кислота у-амииомасляиая кислота аа. а!етаволизм Ами$юкислот.
и! В ходе последующего метаболизма у-амнномасляная кислота вступает в реакцяю переамиипровако!я с а-кстоглутаратом, в результате образуется янтарный полуальдегид. Последний окисляется до сукцината, который вступает в цикл трикарбоновых кислот. 22.5.2. Е1-Алании Единственной р-аминокислотой, имеющей физиологическое значение, является 11-алания. Он содержится во многих тканях н в плазме в свободном анде, а также как фрагмент карнозина и ансерина (равд.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
