Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Увеличение активности ро!у (АРР- рибозил)полимера зы вызывается, по-видимому, фрагментацией ДНК в ядре. Такая фрагментация может быть индуцирована в первую очередь физическими агентами (например, рентгеновским излучением), кроме того, она может происходить неадекватно интенсивно в ходе репарации ультрафиолетовых повреждений или повреждений, вызванных алкилирующими агентами.
Возрастание активности фермента, вызванное разрывами ДНК, бывает настолько велико, что может привести к истощению внутриклеточного запаса кофермента ХА1:3+. Пигментная ксеродевма — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Клинический синдром включает чувствительность к солнечному свету (ультрафиолет), что приводит к образованию множества очагов рака кожи и летальному исходу. Это заболевание, по-видимому, связано с нарушениями репарационных процессов. В культивируемых клетках больных пигментной ксеродермой снижена интенсивность фотореактивации тиминовых димеров. Однако собственно генетические нарушения, приводящие к пигментной ксеродерме, насчитывают по меньшей мере 7 комплементационных групп, что указывает на комплексность причин, вызывающих данное заболевание. При пигментной исеродерме в клетках большинства (если не всех) комплементационных групп наблюдаются аномалии в скорости и интенсивности ответа поли(АОР-рибозил)-полимеразы на ультрафиолетовое облучение.
В клетках по крайней мере одной комплемеитационной группы снижение активности фермента, по-видимому, связано с неспособностью разрезать цепь ДНК у поврежденного сайта, поскольку добавление к таким дефектным клеткам дезоксирибонуклеазы нормализует уровень активности поли(АОР-рибозил)-полимеразьь У больных с атаксией-телеаигиэктазией (аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к мозжечковой атаксии и лимфоретикулярной неоплазме) повышена чувствительность к рентгеновскому облучению.
У больных аиемвеи Фанкони (аутосомнорецессивная анемия, сопровождающаяся повышенной частотой онкологических заболеваний и хромосомной нестабильностью), вероятно, нарушена система репарации поперечных сшивок. Для всех трех описанных синдромов характерна повышенная частота возникновения опухолей. Вполне возможно, что в недалеком будущем будут выявлены другие заболевания человека, вызванные нарушениями в системе репарации повреждений ДНК. ЛИТЕРАТУРА Ваиег И'. Я. ег а1. БпрегсоИед ОНА, ась Апг.
(3п1у), 1980, 243, 118. Салгог С. В. ОКА сЬогео8гарЬу, СеИ, 1981, 25, 293. .18о-Кетелев Т., Ног» И'., Уасйаи Н.б. СЬгопгабп, Аппп. Кеч. В1осЬет., 1982, 51, 89. 1е11лей И'. Я., 5ггил1г1 С. И'. Керейвче вег1пепсев 1п е~йагуойс РХА апг1 гЬе1г ехргевяоп, Аппп. Кеч. ВюсЬеш., 1982, 51, 813. 1олквгга Х ег а1.
1пг1псбоп ога1гегед сЬгота6п вггпсшгев Ьу в1- пиап ч1гпв 40 епЬапсег апд ргопюгег е!епгепгв„Хашге, 1984, 367, 708. Коглбегя А. ОНА Кер!1сайоп, Ггеепгап, 1980. г.аЫал1 Т. ОНА гера1г епхупгев, Аппп. Кеч. ВюсЬет., 1982, 51, 61.
2.сеЫ..А., Кшйе( Т.А. ГЫе1йу оГ 13ХА вупгЬев1в, Аппп. Кеч. ВюсЬегп, 1982, 51, 429. Мсье Х. 17., г"е1велуеЫ О, Хпс!еовогпе вггпсгпге, Аппп. Кеч. ВюсЬегп., 1980, 49, 1115. ЛЪвва1 Н. б. Рго1гагуо6с ОХА герйсайоп вувгегпв„Аппп. Кеч, В1осЬепг., 1983, 52, 581. Глава 39 Синтез и процессинг РНК Дарил Греннер ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ И ЕЕ БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Синтез РНК на матрице ДНК представляет собой сложный процесс, в котором участвуют РНК- полимераза и другие ферменты. Образование первичного РНК-транскрипта включает несколько стадий: инициацию, элонгацию и термииацию. Больше всего известно об инициации.
Идентифицирован ряд последовательностей ДНК (как правило, предшествующих сайту инициации), а также белковых факторов, связывающихся с этими последовательностями и регулирующих инициацию транскрипции. Лучше всего этот процесс изучен для прокариот и вирусов. хотя в последние годы достигнуты большие успехи в расшифровке механизма транскрипции в клетках млекопитающих. Любые изменения, затрагивающие синтез РНК, немедленно отражаются на уровне синтеза белка и приводят к различным метаболическим сдвигам в клетке. Благодаря таким модуляциям синтеза РНК организм может приспосабливаться к меняющимся условиям окружающей среды. Молекулы РНК, синтезированные в клетках млекопитающих, часто сильно отличаются от молекул РНК, тра нскрибиро ванных в про кариотических клетках.
Особенно зто касается мРНК-транскриптов. Прокариотические мРНК могут быть транслированы в том виде, какой они имеют после транскрип- Геи А Геи В Геи С Геи 0 Метричиые цепи Рне. 39.1. Матричные (коднрующне) цепи различных сцепленных генов. Имн могут быть разные цепи лвухцепочечной ДНК. ции. Большинство же мРНК млекопитающих синтезируется в виде молекул-предшественников, которые должны пройти этап процессинга с образованием зрелой, т.е. активной мРНК.
Ошибки процессинга и сплайсинга мРНК-транскриптов могут служить причиной ряда заболеваний, например вызывать определенные виды талассемии (см. гл. 36). СИНТЕЗ РНК Процесс синтеза РНК по ДНК-матрице наиболее полно охарактеризован для прокариот, Хотя в клетках млекопитающих регуляция синтеза и процессинг РНК отличаются от прокариотических систем, сами процессы синтеза РНК у обоих типов организмов практически одинаковы. Вот почему описание синтеза РНК у прокариот вполне приложимо и к эукариотнческим клеткам, несмотря на то что ферменты и регуляторные сигналы синтеза РНК различаются.
Последовательность рибонуклеотидов в молекуле РНК комплементарна последовательности дезоксирибонуклеотндов одной из цепей ДНК (рис. 37.8). Та из двух цепей ДНК, по которой непосредственно идет транскрипция РНК-молекул, называется кодирующей цепью. Другую цепь часто называют некодирующей цепью соответствующего гена. Важно понимать, что в двухцепочечной ДНК, содержащей много генов, кодирующая цепь каждого данного гена вовсе не обязательно представлена в рамках одной и той же цепи ДНК (рис. 39.1). Другими словами, одна цепь молекулы ДНК для одних генов является коли рующей, а для других соответственно— некодирующей. Обратите внимание, что, за исключением замещения Т на (3, последовательность РНК- транскрипта идентична некодирующей цепи.
ДНК-зависимая РНК-полнмераза — это фермент, полнмеризующий рибонуклеотиды в последовательность, комплементарную кодирующей цепи гена (рис. 39.2). Фермент связывается с определенным участком кодирующей цепи, называемым нвпмотором. Затем в стартовой точке инициируется синтез Сшепез и прочеегинг РОК 83 ФФФ-б'-пурин ующая цепь Некодирующая цепь Рис. 39.2. Полимеризация рибонуклеотндов в последовательность РНК, комплементарную коднрующей цепи гена.
Реакция катализируется РНК-полимеразой. (Ргопп .1. Р. ууагаоп, Мо!есц1аг Вю1ойу оГ 1Ъе Оепе, Згд. ед., Соруг18Ъг 1976, 1970, 1965, Ъу уу. А. Веп1апп1п 1пс. Меп!о Раг1с, Са11Г.) терминируюшая последовательность. Область транскрибируемой ДНК между промотором и терминатором называется единицей транскрипции. Образующаяся при этом молекула РНК, синтезируемая в направлении 5'. 3', называется первичным траискриитом. В прокариотических организмах первичный транскрипт часто содержит РНК-копии сразу нескольких генов, а у эукариот, как правило,-- лишь единичного гена, 5'-Концы первичного прокариотического транскрипта и зрелой цитоплазматической РНК идентичны.
Это означает, что стартовая точка транскрипция соответствует 5'-иуклеотиду мРНК. У эукариот первичные транскрипты, синтезированные РНК-полимеразой П, тут же модифицируются посредством присоединения акэпа»вЂ” 7-метнлгуанозинтрифосфата (рис. 37 10) (он постоянно присутствует на 5'-конце зрелых цитоплазматических мРНК).
По-видимому, кэпирование необходимо как для процесса созревания первичного транскрипта, так и для последующей трансляции зрелой мРНК. Молекула ДНК-зависимой РНК-полимеразы Е. сой состоит из четырех субъединиц — двух идентичных (а-субъединицы) и еше двух — близких по размеру, но не идентичных (1з-и 1з'-субъединицы). Для осушествления полимеразной функции должен образоваться холофермент — комплекс так называемого кор-фермента, т.е. собственно РНК-полимеразы, с дополнительным белковым фактором (гт-фактор), способствующим более прочному связыванию полимеразы со специфической промоторной последовательностью ДНК.
Бактерии продуцируют множество различных сг-факторов, каждый из которых функционирует в роли регулятора„модулируюшего нромоториую специфичность РНК-пол имеразы. Появление различных о-факторов коррелирует во времени с запуском различных «комплексных программ» экспрессии определенного набора генов в прокариотических системах, таких, как развитие бактериофагов, споруляция или ответ на тепловой шок.
Процесс синтеза РНК, изображенный на рис. 39.3, включает связывание РНК-полимеразного комплекса с ДНК-матрицей в промоторной области. Вслед за этапом инициации синтеза РНК высвобождается гг-фактор и происходит элонгация синтеза РНК в направлении 5'- 3' аитииараллельно матричной цепи ДНК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
