Управление синтезом тРНК может помочь в лечении раковых заболеваний

7.12.07 | Генетика, Медицина, Елена Наймарк | Комментарии (2)

Американские ученые открыли новый механизм управления клеточным делением. Они нашли способ выборочно сдерживать темпы деления наиболее активных клеток, не затрагивая медленно делящиеся клетки. Ключевой точкой явилась мутация гена, связанного с синтезом транспортной РНК. Понятно, что это открытие в перспективе может очень пригодиться при лечения раковых заболеваний и некоторых болезней сердца.

Клеточное деление у эукариот всегда сопровождается удвоением хромосом и синтезом белков. Чтобы успешно завершить цикл митоза, клетка должна увеличить свою массу в основном за счет белков. Обязательным участником конвейера по синтезу белка являются транспортные РНК (тРНК), которые подтаскивают нужные аминокислоты к формирующейся аминокислотной последовательности, пристраивая их в предназначенные для них места. За синтез самих тРНК отвечает специальный фермент РНК-полимераза III.

Эта РНК-полимераза — довольно сложный агрегат, состоящий из 17 субъединиц. Мутация генов этого фермента у дрожжей и в культуре клеток мышей, как и следовало ожидать, приостанавливает деление, не позволяя клеткам переходить к стадии удвоения хромосом и далее разделиться на две дочерние клетки. Механизм таких мутаций и их последствия для целого организма не очень ясны, хотя понятно, что разные мутации даже одного и того же гена могут иметь различные последствия. Но вот одну такую интересную мутацию удалось изучить группе американских исследователей из Медицинской школы Пенсильванского университета (Филадельфия) и Национального института здравоохранения (Бетеcда, Мэриленд). Они работали с известным модельным объектом — рыбкой зебровым данио, которую называют еще рыба-зебра (Danio rerio). Среди лабораторных рыбок нашлись такие, у которых был сильно истончен кишечник и уменьшена поджелудочная железа.

Оказалось, что это уродство вызывается мутацией в гене, кодирующем РНК-полимеразу III. А еще точнее — точечной мутацией гена одной из субъединиц этого фермента (Rpc2). У мутантов общее количество тРНК было снижено примерно на 40% от нормального уровня. Ученые предположили, что эта мутация влияет на процесс сборки фермента, препятствуя нормальному соединению двух его конкретных субъединиц (Rpc2 и Rpc11).

Эту гипотезу удалось проверить в изящном эксперименте, проведенном теперь уже на дрожжах. Ведь функции тРНК в клетках эукариот универсальны, следовательно более или менее универсальны и обслуживающие их работу ферменты. Ученые работали с дрожжевыми аналогами генов двух подозрительных субъединиц РНК-полимеразы III. Сначала они сконструировали мутацию в дрожжевом гене Rpc2, а затем проверили, как он будет связываться с нормальной субъединицей Rpc11. Выяснилось, что самосборка с мутантной субъединицей сильно ограничена. Более того, инъекции добавочного количества Rpc11 в организм мутантной рыбки данио избавляет рыбку от всех последствий этой мутации.

Итак, ученые получили рыбку-мутанта с плохо работающим кишечником и поджелудочной железой, но вполне нормально развитыми остальными тканями организма. Более того, в поджелудочной железе мутантов удалось отделить группу нормальных клеток от уродливых, истощенных. Уродливыми оказались секреторные клетки — экзокринные панкреоциты (ациноциты), которые в норме должны активно вырабатывать белки и делиться, а нормальными — островковые клетки (инсулоциты), находящиеся в покое. Темпы деления ациноцитов снизились в пять раз, а клеток кишечного эпителия — в два раза. Нужно помнить, что мутантный ген работает во всех клетках организма, а дефектными оказываются только самые интенсивно делящиеся клетки. Ученые предложили логичное объяснение такого дифференцированного влияния мутации на ткани целого организма. Просто для медленно делящейся группы клеток хватает и пониженного, 60-процентного количества тРНК, а для активно делящихся клеток его не хватает.

Ну и что же хорошего в мутантных рыбках с плохим пищеварением? Дело в том, что эта мутация представляет собой простой способ, как сдержать деление активных клеток в той или иной ткани без ущерба для клеток, находящихся в покое. Это именно та задача, которую ставят ученые и медики при лечении, в первую очередь, раковых опухолей и некоторых других болезней, связанных с гипертрофией тканей и органов.

Так что рыбка данио предлагает человеку еще одну подсказку, как справиться с раком.

Источник: Yee NS, Gong W, Huang Y, Lorent K, Dolan AC, et al. (2007) Mutation of RNA Pol III Subunit rpc2/polr3b Leads to Deficiency of Subunit Rpc11 and Disrupts Zebrafish Digestive Development // PLoS Biol 5(11): e312 doi:10.1371/journal.pbio.0050312.