Диссертация (1103954), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Числами обозначены скорректированные значения парциальных зарядов (�e ). Жирными линиями в структурных формулах показаны двугранные углы,для которых мы рассчитали профили энергии вращения (нижний ряд). Профилиab inito(жирная линия) и молекулярно-механической (пунктирная линия) энергии (кДж/моль) построены как функции значения двугранного угла (градусы) для каждой молекулы.3.1Корректировка парциальных зарядовЗначения зарядов выбирались путем сравнения результатов фитированияab initioзарядовметодом RESP (см.
раздел 1.2 главы 2) с парциальными зарядами атомов схожих типов145силового поля OPLS-AA. В то же время, мы учитывали значения заряда RESP для соседних атомов из стандартных атомных групп. В случае их противоречия соответствующимпараметрам типов атомов в поле OPLS-AA, мы вносили изменения, дополнительно учитывая особенности распределения электростатического потенциала для конкретной молекулы.Ниже приведено описание этой процедуры для каждого химического фрагмента, отсутствующего в силовом поле OPLS-AA (рис.
4.14).Первый рассмотренный фрагмент структуры ЛПС, описание которого отсутствует всиловом поле OPLS-AA, — это карбоксилированный по центральному атому ацеталь изолигосахарида внутреннего ядра (рис. 4.14 A). Хотя силовое поле содержит параметры и для атомов карбоксигруппы, и для атомов ацеталя, комбинация этих фрагментов не описана. Мы рассмотрели этот замещенный фрагмент как отдельную молекулу�, �-диметоксипропионата (рис. 4.14 A), для которой мы выполнили расчет парциальныхзарядов (табл. 4.4). Заряды, полученные путем подгонки электростатического ab initio потенциала методом RESP, значительно отличались от значений зарядов для обычных типовкарбонильных и ацетальных атомов в поле OPLS-AA.
Поэтому для каждого атома мы сместили значение заряда силового поля для аналогичного типа атома в сторону значения заряда, полученного методом RESP (табл. 4.4 А).Следующий неописанный фрагмент молекулярной структуры ЛПС представлял собой�-фосфорилированный эфир фосфористой кислоты из липида A (рис. 4.14 B). Для этогофрагмента полученные заряды RESP оказались сильно отличными от зарядов силового поля для аналогичных типов атомов, для некоторых атомов — с точностью до знака.
Чтобыполучить более корректный набор параметров, мы провели расчет зарядов по методу Малликена (табл. 4.4 B). Увеличение положительного заряда на атоме эфирного углерода и атоме водорода по сравнению с параметрами силового поля OPLS-AA объясняется наличиемдополнительного электроотрицательного заместителя. Следовательно, мы произвели сдвигзначений зарядов поля OPLS-AA в сторону приближения к значениям зарядов, полученныхпо методу Малликена. Величина сдвига выбиралась из соображений сохранения значенийзаряда для других атомов и суммарного заряда рассматриваемого фрагмента (табл. 4.4 B).Еще один неописанный фрагмент олигосахарида внутреннего ядра представляет собойпирофосфат, замещенный холином (рис. 4.14 C).
Силовое поле OPLS-AA содержит только значения заряда для диметилфосфата с частичными зарядами атомов водорода, равными −0.03 �e. Такие отрицательные значения заряда могут быть артефактом процедурыфитирования методом RESP, так как отрицательные заряды нетипичны для атомов водорода, связанных с окисленными атомами углерода. По-видимому, причиной артефакта метода146RESP является компенсация дипольного момента, возникающего из-за смещения электронной плотности между атомом фосфора и атомами кислорода из метоксигруппы.
Если этагипотеза верна, то подобная неточность приведет к появлению дополнительного отрицательного заряда на метильных группах в случае других замещенных пирофосфатов. Чтобыоценить влияние смещения электронной плотности на результаты процедуры RESP и единообразно выбрать парциальные заряды для атомов различных пирофосфатов, мы выполнилирасчеты для ряда различных замещенных пирофосфатов (рис. 4.15). Из-за небольшой разницы между значениями зарядами RESP и зарядами из силового поля мы вносили изменения только в значения зарядов для атомов фосфора, центрального атома кислорода, атома�-углеродаи связанных с ним эфирных атомов кислорода (табл. 4.4 C). Для всех рассмот-ренных молекул RESP-заряды атомов водорода, связанных с атомамиприблизительно�-углерода,равны−0.10 �e , что коррелирует с отрицательными значениями заряда для атомовводорода диметилпирофосфата из силового поля OPLS-AA.
Таким образом, мы установилизначение заряда атома водорода равным−0.10 �e .Заряды RESP для центральных атомовкислорода почти одинаковы для всех молекул, поэтому мы установили их равными−0.42 �e .Заряды RESP для атомов фосфора несколько меньше по величине, чем заряды из силовогополя, поэтому их значения были выбраны равными1.47 �e .Рис. 4.15: Замещенные пирофосфаты. Числа указывают скорректированные значения атомных зарядов (�e ).Из табл.
4.4 видно, что парциальные заряды RESP дают общий существенно отрицательный заряд на метильных группах. В то же время, как правило, в поле OPLS-AA алифатическая метильная группа CH3 является нейтральной. Как было предположено ранее, причинойэтого несоответствия является особенность функционирования процедуры RESP.
В процессефитированияab initioпотенциала дипольный момент компенсируется концентрацией отри-147цательного заряда на атомах боковой метильной группы, что приводит к отрицательнымзарядам на атомах водорода.Чтобы нейтрализовать этот эффект и оставить парциальные заряды как можно ближек параметрам силового поля, мы изменили парциальные заряды на атомах�-углерода.Мыустановили величины этих зарядов в соответствии с количеством связанных с ними атомовводорода таким образом, чтобы общий заряд углеводородного радикала был одинаковым длявсех рассмотренных замещенных пирофосфатов (табл. 4.4 D).
Аналогичный подход был применен авторами силового поля OPLS-AA для других типов атомов. Например, в насыщенныхуглеводородах значения заряда для первичных, вторичных, третичных и четвертичных атомах углерода составляют−0.18, −0.12, −0.06и0.0 �e ,соответственно, т. е.
различаются навеличину, равную суммарному значению заряда связанных с ними атомов водорода.Наконец, выбранные значения зарядов дают единообразное распределение заряда длявсех четырех замещенных молекулах пирофосфатов.148Таблица 4.4: Парциальные заряды для атомов из нестандартных фрагментов молекулыЛПС (�e ). Для атомов�, �-диметоксипропионата(ADMP): заряды RESP, заряды OPLS-AAдля аналогичных типов атомов и скорректированные значения конечного заряда для эфирных и карбоксильных атомов кислорода, и для атомов углерода ацеталя и карбоновой кислоты (А). Парциальные заряды для атомов�-метоксиэтиловогоэфира фосфорной кисло-ты (MEP): заряды, рассчитанные методом Малликена, исходные заряды поля OLPS-AA иокончательные скорректированные значения заряда дляним атома водорода (В). Парциальные заряды для атома�-атомауглерода и связанного с�-углерода и связанного с ним ато-ма водорода, боковых метильных групп, атомов фосфора и центрального атома кислорода иззамещенных пирофосфатов: заряды, рассчитанные методом RESP, заряды в поле OPLS-AAи конечные значения зарядов для диметил- (DMP), диэтил- (DEP), диизопропил- (DIPP) идиретбутилпирофосфата (DTBP).�-атомыуглерода для всех молекул пирофосфата пред-ставлены в (D).A.RESPOPLS-AAB.МалликенOPLS-AAскоррект.эфирный кислород−0.606−0.400−0.600углерод+0.304+0.110+0.270углерод ацеталя+0.884+0.400+0.700водород+0.120+0.030+0.070кислород карбоксила+0.528+0.700+0.500углерод карбоксила−0.715−0.800−0.700OPLS-AAскоррект.+0.300D.−0.030−0.100RESPС.DMPDEPDIPPDTBPα-углерод+0.460+0.520+0.730+0.860α-водород−0.100−0.100−0.120−0.160−0.200−0.220−0.000−0.000метильная группафосфор+1.500+1.080+1.070+1.160+1.620+1.470центральный кислород−0.600−0.430−0.390−0.450−0.600−0.420D.DMPDEPDIPPDTBPα-углерод+0.480+0.380+0.280+0.1803.2Корректировка параметров потенциалов двугранных угловВ поле OPLS-AA энергия торсионных углов вращения описывается потенциалом РихартаБеллемана, параметрами которого являются первые шесть коэффициентов разложения потенциала по степеням косинуса.
Для каждого фрагмента, выделенного из структуры молекулы ЛПС (рис. 4.14) мы рассчитали полнуюab initio(QM) энергию как функцию соответству-ющего значения угла вращения (рис. 4.14). Затем мы провели фитирование полученных энергетических профилей соответствующим профилем полной молекулярно-механической (ММ)149энергии, используя в качестве переменных параметров только параметры потенциальнойэнергии угла вращения и фиксируя все остальные силовые параметры модели (табл. 4.5).Из-за формы потенциала Рикарта-Беллемана и структурных особенностей конкретных молекул мы не достигли полного соответствия энергетических профилей.
Несоответствие профилей объясняется различием между значениями QM и ММ энергий в случае перекрытияэлектронных оболочек атомов.Для молекулы�, �-диметоксипропионатамы скорректировали параметры потенциаль-ной энергии угла вращения, рассматривая вращение карбоксильной группы относительноатомов эфирного кислорода (рис. 4.14 A). Мы достигли почти точного соответствия профилей, за исключением локальных максимумов кривых, соответствующих перекрытию атомовкислорода карбоксила и водорода метила (рис.
4.14 A).Для молекулы�-метоксиэтилфосфатамы скорректировали значения параметров потен-циальной энергии угла вращения фосфатной группы относительно атомов кислорода эфира (рис. 4.14 B). Мы проводили фитирование только для значений двугранного угла, соответствующих значениям энергии ниже50 кДж/моль (∼ 20 kT),так как для более высокихэнергий вероятность реализации соответствующей молекулярной конформации пренебрежимо мала. Результирующие кривые с высокой точностью совпали с профилями QM энергиидля рассматриваемых значений угла (рис.
4.14 B).Для молекулы диметилпирофосфата мы рассчитали параметры энергии торсионного угла между фосфористым и центральным атомами кислорода относительно атома кислородаэфира и соседнего атома фосфора, соответственно (рис. 4.14 C). Несоответствие кривых вокрестности локального максимума связано с перекрытием электронных оболочек эфирногокислорода и одного из неэфирных атомов кислорода при вращении вокруг соответствующейсвязи.
Это перекрытие имеет место из-за того, что в равновесной конформации валентныйугол при центральном атоме кислорода существенно нететраэдричен из-за отталкивания соответствующих крупных заместителей. Другие части кривых при подобранных параметрахсовпали с высокой точностью (рис. 4.14 C).150Таблица 4.5: Параметры Рикарта-Беллемана потенциала вращения двугранного угла для�, �-диметоксипропионата(ADMP),�-метоксиэтилфосфата(MEP) и диметилпирофосфа-та (DMP) (кДж·моль−1 ).4�0�1�2�3�4�5ADMP5.00.00.10.00.00.0MEP34.3−68.010.4−33.10.00.1DMP−1.30.7−12.03.50.00.0Модель молекулы ЛПСРасчеты молекулярной динамики, описанные в разделах 2 и 3, позволили нам завершитьпараметризацию молекулярной модели Re- и Ra-LPS. Используя модель цепи О-антигена,рассмотренной в разделе 1.2.2 и полученную модель Ra-LPS, мы сконструировали моделимолекул S-LPS, содержащие3и12повторяющихся звеньев О-антигена (далее мы называемтакие структуры O3-LPS и O12-LPS, соответственно).Топологии молекул ЛПС различной структуры были собраны при помощи разработаннойв нашей лаборатории утилитыTppMkTop.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
