Диссертация (1103954), страница 19
Текст из файла (страница 19)
На левой и правойгранице рассматриваемого участка сосуда (Γ3 и Γ4) рассматриваются периодические условиядля скорости потока, при этом фиксируется разница давления на левой и правой границедомена:∆� = �out − �in .(2.2.3)Фиксирование разницы давления, а не скорости потока на левой границе, позволяет намвоспроизводить такие режимы образования сгустка, как полная закупорка сосуда. Данноедопущение хорошо подходит для описания тока крови в небольших венах и капиллярах и несоответствует случаю больших артерий с высокой скоростью кровотока.2.3Результаты численного моделированияСистема была проинтегрирована с помощью численной схемы, описанной в разделе 2 главы 2при значениях параметров, приведенных в разделе 2 приложения.2.3.1Режимы образования сгусткаНаша модель позволяет воспроизвести два качественно разных режима формирования тромба: образование сгустка конечного размера, не останавливающего ток крови в сосуде, и режим полной закупорки сосуда.
Переход между режимами частичной и полной закупоркисосуда в значительной степени определяется пространственным распределением концентраций плазменных ингибиторов на удалении от зоны повреждения, а также механическимвлиянием тока крови.91Фиксируя концентрации и скорости реакций в нашей модели, мы наблюдаем режим полной закупорки сосуда для низкой скорости потока (рис.
3.7) и частичное перекрывание сосудапри высокой скорости тока крови (рис. 3.8).Рис. 3.7: Результаты вычислений для модели, описанной в разделах 2.1–2.2: режим образования кровяного сгустка, закупоривающего сосуд. Концентрация фибрина (A) и распределениезначений скоростей потока (B) в момент времени � = 100 с (верхний ряд) и � = 640 с (нижний ряд). Начальная скорость потока составляет 200 мкм/с, число Дамкёлера равно 2.24.Рассматривается фрагмент сосуда длиной 250 мкм с повреждением на нижней стенке сосударазмером 10 мкм.Режим формирования тромба в большой степени зависит от размера повреждения.
Считая, что значения концентрации полимера фибрина больше или равные 0.8 соответствуютсформировавшемуся тромбу, мы рассчитали финальную высоту сгустка, образующегося приразных размерах зоны повреждения и при разных скоростях потока (рис. 3.9). Для неподвижной плазмы полная закупорка сосуда в нашей модели происходит при размере повреждения, превосходящим 6 мкм (� = 50 мкм), при повреждениях меньших размеров высотасгустка не достигает диаметра сосуда (рис.
3.9 A). Основную роль в остановке роста тромбав неподвижной плазме играет APC, активированный на здоровых участках стенки сосудавблизи повреждения. При увеличении размера повреждения диффузия APC оказываетсянедостаточной для предотвращения распространения волны тромбина, что соответствуетэкспериментальным наблюдениямin vitro[47].Важно отметить, что переход от режима частичной закупорки к полной закупорке сосуда происходит резко по достижению размером повреждения критического значения.
Этопороговое свойство сохраняется и при учете потока в модельной системе. Однако, механическое смывание активированных факторов свертывания, с одной стороны, и перенос APC к92Рис. 3.8: Результаты вычислений для модели, описанной в разделах 2.1-2.2: режим образования кровяного сгустка, не перекрывающего ток крови. Концентрация фибрина (A) ираспределение значений скоростей потока (B) в момент времени � = 100 с (верхний ряд) и� = 640 с (нижний ряд). Начальная скорость потока составляет 200 мкм/с, число Дамкёлераравно 1.12.
Рассматривается фрагмент сосуда длиной 250 мкм с повреждением на нижнейстенке сосуда размером 10 мкм.месту распространения тромбина, с другой стороны, ведут к тому, что критический размерповреждения увеличивается и составляет ∼ 50 мкм для скорости потока равной 400 мкм/с(рис. 3.9 B) и ∼ 90 мкм для скорости потока равной 1000 мкм/с (рис. 3.9 С).Рис. 3.9: Финальная высота фибринового сгустка в расчетах для модели, описанной в разделах 2.1–2.2 при различных размерах зоны повреждения в неподвижной плазме (A), и прискоростях потока с максимальным значением параболического профиля на левой границесосуда �(�/2) равным 400 мкм/с (B) и 1000 мкм/с (C).
Расчеты велись в течение 10 мин модельного времени, сгустки достигали своей окончательной высоты после 2–3 мин расчета.Концентрация антитромбина была выбрана равной �0 = 0.4.932.4Роль скорости потока в формировании тромбаКоличественная характеристика реализации того или иного режима образования тромба может быть получена с помощью оценки числа Дамкёлера, представляющего собой отношениескорости наработки тромбина к скорости конвекции. Рассмотрим нашу модель в безразмерных переменных:��* *∇*∆*��* = , ∇ =,�=, ∆=, � =,(2.4.1)2�1/�1/���/�00(2.4.2)где �0 — характерная скорость реакций системы.
Тогда уравнение (2.1.5) принимает вид:� *���+ ∇* .(� * � ) =∆ � + (Φ* (�, �a , �a )� − �a* �� ) ,(2.4.3)*������a�i�i* = 0 � = 1, . . . , 9, �a* = 0 ,��00�4* � 3.1 + �5* �a(2.4.4)Рост кровяного сгустка на удалении от стенки сосуда определяется реакциями положительной обратно связи каскада свертывания, а значит, на границе фронта распространения волнытромбина мы можем положить �a = 0 и �a = 0. Тогда число Дамкёлера будет равно:︀�︀ * 4(2.4.5)�4 �0 − �a* �0 �0 .�a =�0Два различных режима образования тромбов в микрососудах разделены критическим числом Дамкелера �ac, равным примерно 2.
В случае быстрой реакции и медленной конвекции(�a > �ac) распространение волны тромбина ведет к неограниченному росту фибриновогосгустка и полной закупорке сосуда (рис. 3.7). При �a < �ac характерное время конвекциименьше характерного времени реакции и конечная высота сгустка не достигает диаметрасосуда, а обратно пропорциональна числу Дамкелера (рис.
3.8), то есть, в нашем случае,оказывается примерно равной половине диаметра сосуда.Зависимость конечного размера сгустка от начальной скорости потока при разных концентрациях антитромбина показана на рис. 3.10 A. Полная закупорка сосуда происходиттолько в том случае, если скорость потока достаточно мала. Если скорость потока достаточно велика, то размер сгустка остается ограниченным (частичная закупорка). Мы снованаблюдаем резкий переход между этими двумя режимами для нашей модели.Таким образом, наблюдаемые три режима роста сгустка: инициация без распространения,инициация с ограниченным распространением (частичная окклюзия) и инициация с неограниченным распространением (полная окклюзия) качественно подобны для роста сгустка впокоящейся плазме и в кровотоке.
В следующем разделе мы определим условия существования каждого из этих трех режимов на основе анализа упрощенной модели.Φ* (�, �a , �a ) = �3* �a +94Рис. 3.10: Финальная высота сгустка при различных значениях начальной скорости кровотока. А. Результаты численного интегрирования модели, описанной в разделах 2.1–2.2 длятрех различных значений концентрации антитромбина в плазме: �0 = 0.4 (сплошная линия), �0 = 0.375 (пунктир), �0 = 0.35 (штрихпунктир). B.
Численное (сплошная линия) ианалитическое (пунктир) решения упрощенной модели (2.5.1) для �0 = 0.4.2.5Теоретический анализ упрощенной моделиРассмотрим упрощенную модель образования кровяного сгустка. Пусть переменная � описывает изменение концентрации тромбина вдоль оси, перпендикулярной стенке сосуда.
Мытакже будем полагать, что распространение тромбина происходит в зоне, достаточно удаленной от здоровых стенок сосуда, а значит, не ингибируется активированным протеином C. Втаком приближении распространение тромбина можно описать следующим уравнением:��� 2�= � 2 + Φ(�, �), где Φ(�, �) = (�3 �a (�) + �4 � 3 )(�0 − � ) − �(�)�.����(2.5.1)Здесь �(�) включает в себя ингибирование тромбина как антитромбином, так и потоком:�(�) = �1 �0 + �2 �(�). Концентрацию антитромбина мы полагаем постоянной, а скорость�(�) соответствует скорости потока в горизонтальном направлении, полученной при решенииуравнений Навье-Стокса, как будет показано ниже.Считая, что с момента запуска системы свертывания прошло достаточно времени, мыполагаем, что распределение концентраций факторов IX и X достигло своего стационарногозначения. Решение стационарной проблемы для второго уравнения (2.1.8) принимает вид:�a (�) = ��−︁kbyD.Если �3 = �2 = 0, то функция Φ не зависит от � , и (2.5.1) представляет собойавтономное реакционно-диффузионное уравнение.
Оно обладает автоволновым решением� (�, �) = � (� − ��), где � — скорость распространения автоволны, удовлетворяющей сле-95дующему уравнению:� ′′ + �� ′ + Φ(� ) = 0,рассматриваемому на всей оси с пределами на бесконечности � (−∞) = � *, � (∞) = 0,где � * — максимальный корень уравнения Φ(� ) = 0. Решение уравнения (2.5.1) сходитсяк автоволне, если начальное условие достаточно велико. Скорость распространения волныположительна тогда и только тогда, когда выполнено следующее условие [264]:︁T∗(2.5.2)Φ(�, �)�� > 0.0Только при положительных значениях скорости � в модели будет наблюдаться рост сгустка.В случае отсутствия потока в нашей модели, ее знак будет определяться концентрациейантитромбина.2.5.1Критическая концентрация антитромбинаПусть коэффициенты �3 и �4 отличны от нуля и функция Φ зависит от �.
Если мы предположим, что эта зависимость слаба, то есть �Φ/�� достаточно мала, то неравенство (2.5.2) выполнено для каждого фиксированного значения �. Возьмем значение � равным нулю, что соответствует координате стенки сосуда, и будем увеличивать его, рассматривая концентрациютромбина на некотором расстоянии от стенки. В определенный момент неравенство (2.5.2)перестанет выполняться и критическое значение � будет примерно соответствовать максимальной высоте сгустка.Таким образом, для заданного выражения функции Φ условие (2.5.2) дает нам следующую оценку критической концентрации антитромбина, при значениях меньше которой мынаблюдаем рост тромба:1�0 <�12.5.2︂�0(� * )2 �0(� * )32�3 � * − �3 � + �4− 2�4�25︂.(2.5.3)Критическое значение скорости потокаПусть концентрация антитромбина фиксирована. Рассмотрим влияние скорости потока вупрощенной модели.
Пусть поток задается простым уравнением Пуазейля, а сгусток имеетстрогую прямоугольную форму (рис. 3.11). Тогда скорость потока ⃗� = (�(�), 0) удовлетворяетуравнению:1 ���2 �=,(2.5.4)2��� ��где � — кинематическая вязкость, ��/�� — градиент давления.96HlhLРис. 3.11: Упрощенная модель потока в сосуде с прямоугольным сгустком.В предположение, что проницаемость сгустка низкая, скорость потока на границе сгусткаописывается граничным условием отсутствия скольжения [271].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
