Диссертация (1103954), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Без потери общности предположим, что �6 (0) < 0 (впротивном случае, мы могли бы его домножить набольшое�так, что��(�) > �6 (�)параграфа, поменяв местами�(�)дляи−1). Тогда мы можем выбрать достаточно0 6 � 6 �* .�6 (�),Повторяя рассуждения из предыдущегополучаем аналогичное противоречие.
Это проти-воречие доказывает лемму.Лемма 1.3.7.Рассмотрим уравнение�� ′′ (�) + �(�)�(�) = 0, �(∞) = 0.(1.3.71)Если существует некоторое � такое, что �(�) < 0 для � > � и �(� ) > 0, то �(�) > 0 длявсех � > � .84Предположим противное: ∃�0 > � такой, что �(�0) < 0. Так как �(� ) > 0и �(∞) = 0, то существует отрицательный минимум этой функции, достигаемый в точке�1 > � . Тогда � ′′ (�1 ) > 0 и �(�1 ) < 0, что противоречит (1.3.71).Доказательство.В разделах 1.3.1и 1.3.3.1 мы построили гомотопию Fτ с �τ > 0 для � ∈ [0, 1]. Напомним, что мы рассматриваемоператор Aτ , заданный (1.3.22), и соответствующие функциональные пространства.В силу теоремы 1.3.3, существует шар B во взвешенном пространстве, содержащем всемонотонные решения Aτ (w) = 0.
Оператор Aτ является собственным на замкнутых ограниченных множествах относительно обеих переменных w и � , так что множество монотонныхрешений Aτ (w) = 0 компактно. Таким образом, в силу теоремы 1.3.4, мы можем построитьобласть B̃, содержащую все монотонные решения, и такую, что ее замыкание не содержитни одного немонотонного решения для всех � ∈ [0, 1]. В самом деле, возьмем B̃ равнойобъединению всех шаров радиуса �, определенного в теореме 1.3.4. Для этой области мыможем определить топологическую степень �(Aτ , B̃), которая сохраняет свое значение длявсех � ∈ [0, 1]:1.3.3.3Доказательство существования решений типа пульс.(1.3.72)Так как в предельном случае (� = 1) система имеет единственное решение и оператор, линеаризованный вокруг этого решения, не имеет нулевых с.з., то топологическая степень длятакой системы задана�(A0 , B̃) = �(Aτ , B̃) = �(A1 , B̃).�(A1 , B̃) = (−1)νk ,где �k — число положительных с.з.
линеаризованного вокруг решения оператора с учетомих кратности.Следовательно, �(A1, B̃) ̸= 0. Тогда степень �(A0, B̃) также отлична от нуля. Это гарантирует существования хотя бы одного решения задачи A0(w) = 0 в B̃, что и завершаетдоказательство существования в теореме 1.3.1.1.4Неустойчивость решений типа пульсРешение типа пульс w(�) — это положительное стационарное решение системы�u� 2u= D 2 + F(u),����(1.4.1)85рассмотренной на всей оси, с нулевыми пределами на бесконечности. Это решение неустойчиво относительно малых возмущений. В самом деле, дифференцируя уравнениеDw′′ + F(w) = 0,мы можем заключить, что v(�) = w′(�) является собственной функцией (с.ф.), соответствующей нулевому с.з.
соответствующего линеаризованного оператора. Эта с.ф. имеет переменный знак. С другой стороны, с.ф., соответствующая с.з. с максимальной действительнойчастью, положительна [265, 267]. Следовательно, 0 не является главным с.з., и существуетположительное с.з.
линеаризованного оператора.Таким образом, решение задачи Коши для уравнения (1.4.1) с начальным условиемu(�, 0) = w(�) + s(�), где s(�) — малое возмущение, не будет, вообще говоря, сходитьсяк w(�). Чтобы проанализировать поведение решения u(�, �), рассмотрим два следующихуравнения:u1 (�, 0) = min(w(�), w(� + ℎ)), u2 (�, 0) = max(w(�), w(� + ℎ)),где ℎ — некоторое вещественное число. При малых значениях ℎ решение этого уравнениясоответствует малому возмущению решения типа пульс.
Легко показать, что u1(�, 0) — этоверхняя функция, и соответствующее решение убывает по времени и сходится к w− = 0равномерно на всей оси. Аналогично, u2(�, 0) — это нижняя функция. Соответствующеерешение растет во времени и сходится к w− равномерно на каждом ограниченном интервале.Сходимость этого решения к двум автоволнам, распространяющимся в противоположныхнаправлениях, была показана для скалярного уравнения [268,269] и можно ожидать схожегоповедения для рассматриваемой системы, хотя мы и не приводим строгого доказательства.Таким образом, неустойчивое решение типа пульс разделяет убывающее и возрастающее решения системы (1.2.1).
С точки зрения интерпретации модели каскада свертывания,решение типа пульс определяет критическую начальную концентрацию тромбина, котораянеобходима для начала распространения автоволны тромбина при условии, что скоростьраспространения волны положительна.2Режим полной и частичной закупорки сосудаВ случае, если начальное возмущение достаточно велико, волна распространения концентрации тромбина в плазме ведет к образованию сгустка, неограниченный рост которого может86привести к закупорке сосуда. Основными механизмами, ограничивающими рост тромба, является механическое удаление активированных факторов потоком, а также путь отрицательной обратной связи, не позволяющий тромбу распространяться в направлении здоровой стенки сосуда, — путь активированного протеина С (см.
раздел 1.2 главы 1). В данном разделе мырассмотрим переход между режимами полной и частичной закупорки для упрощенной модели каскада свертывания крови в небольшом сосуде (венуле) в присутствие потока. Химические реакции каскада свертывания в потоке описываются уравнениями реакции-диффузииконвекции на концентрации факторов свертывания (раздел 2.1). Мы считаем стенки сосудажесткими и не подверженными деформации за счет образования тромба.
Скорость потока рассчитывается из уравнений Навье-Стокса, учитывающих изменение скорости потокав областях сосуда, занятных фибриновым сгустком (раздел 2.2). Модель позволяет идентифицировать режимы как частичной, так и полной закупорки сосудов (раздел 2.3). Дляболее подробного аналитического анализа перехода системы из одного режима в другой мыоцениваем коэффициент Дамкелера для разных значений параметров в нашей системе (раздел 2.4), а также проводим анализ упрощенной одномерной модели, состоящей из одногоуравнения реакции-диффузии для концентрации тромбина (раздел 2.5).2.1Математическая модель: химические реакцииРеакции каскада свертывания моделируются реакционно-диффузионной системой с конвекцией.
Для уменьшения вычислительной стоимости расчетов мы рассматриваем упрощеннуюсхему реакций, изображенную на рис. 3.5. Мы рассматриваем концентрации протромбина итромбина (� и � , соответственно), а также общую концентрацию активирующих факторовсвертывания IX и X и их активированных форм (� и �a), и концентрацию основных плазменных ингибиторов: антитромбина (�) и протеина C и его активированной формы (� и�a ).2.1.1Уравнения реакций в плазмеОбразование фибрина из фибриногена под действием тромбина и последующая полимеризация фибрина описывается следующими уравнениями:��g+ ∇.(��g ) = �∆�g − �1 � �g ,����+ ∇.(�� ) = �∆� + �1 � �g − �2 �,����p= �2 �.��(2.1.1)(2.1.2)(2.1.3)87где �2 — скорость полимеризации фибрина.
Мы предполагаем, что нерастворимый полимерфибрина не диффундирует и не перемещается под действием потока.Рис. 3.5: Схема реакций каскада свертывания в модели образования сгустка при повреждениистенки сосуда.Концентрация тромбина и протромбина в плазме крове описывается следующими уравнениями:��+ ∇.(�� ) = �∆� − Φ(�, �a , �a )�,����+ ∇.(�� ) = �∆� + Φ(�, �a , �a )� − �a ��,��где(2.1.4)(2.1.5)�4 � 3.1 + �5 � a(2.1.6)Образование тромбина из протромбина идет, с одной стороны, за счет действия активированных факторов IX и X, образовавшихся вблизи поврежденной стенки сосуда (�a), ас другой стороны, — за счет положительных обратных связей каскада свертывания, обеспечивающих скорость реакции пропорциональной примерно � 3.
Скорость реакций каскадасвертывания во втором члене (2.1.6) ограничена ингибирующим действием активированногопротеина C (�a). Мы также рассматриваем прямое ингибирование тромбина антитромбиномкак реакцию второго порядка:Φ(�, �a , �a ) = �3 �a +��+ ∇.(�� ) = �∆� − �a ��.��(2.1.7)Мы полагаем, что активация факторов IX и X происходит только на границе поврежденнойобласти и в уравнении на их концентрацию в плазме учитываем только их деградацию:����a+ ∇.(��) = �∆� − �b �,+ ∇.(��a ) = �∆�a − �b �a .����(2.1.8)88Аналогично мы полагаем, что����a+ ∇.(��) = �∆� − �c �,+ ∇.(��a ) = �∆�a − �c �a .����2.1.2(2.1.9)Краевые условияМы рассматриваем двумерный вычислительный домен, соответствующей сечению сосудавдоль тока крови. Границу домена обозначим как Γ = Γ1 ∪ Γ2 ∪ Γ3 ∪ Γ4, где Γ1 — здоровая стенка сосуда, Γ2 — зона повреждения на нижней стенке сосуда, Γ3, Γ4 — левая и праваяграницы домена соответственно (рис.
3.6).Рис. 3.6: Вычислительный домен в модели роста тромба в условиях потока: поперечное сечение сосуда, ток крови направлен слева направо. Пунктиром обозначена зона поврежденияна нижней стенке сосуда.Мы полагаем, что стенки сосуда непроницаемы для всех факторов и рассматриваютсякраевые условия нулевого потока через все границы для тромбина и фибрина:�� ⃒⃒�� ⃒⃒⃒ = 0,⃒ = 0.�� Γ�� Γ(2.1.10)Концентрация фибриногена, протромбина, антитромбина и неактивированных форм факторов IX и X на левой границе домена полагается постоянной и равной их начальной концентрации, подразумевая постоянный приток этих факторов с током крови:⃒⃒�g ⃒Γ3⃒⃒= �g0 , � ⃒Γ3⃒⃒= �0 , � ⃒Γ3⃒⃒= �0 , � ⃒Γ3= �0 ,(2.1.11)при этом на остальной границе краевые условия на концентрации фибриногена, протромбинаи антитромбина также имеют вид нулевого потока:�� ⃒⃒�� ⃒⃒��g ⃒⃒= 0,= 0,= 0.⃒⃒⃒�� Γ1 ∪Γ2 ∪Γ4�� Γ1 ∪Γ2 ∪Γ4�� Γ1 ∪Γ2 ∪Γ4(2.1.12)На поврежденном участке сосуда Γ2 происходит активация факторов IX и X за счет формирования их активного комплекса с тканевым фактором и фактором VII (рис.
3.5). Изменение89концентрации этого комплекса ([�F �]) можно описать уравнением:�[�F �]= �7+ �(�F − [�F �]) − �7− [�F �],��(2.1.13)где первый член соответствует образованию комплекса фактора X и комплекса внешнейтеназы и пропорционален концентрацииактивного комплекса�F ,�и концентрации свободных сайтов связыванияа второй член описывает деградацию комплекса[�F �].Полагаяскорость реакции достаточно высокой, мы принимаем следующее приближенное значениеконцентрации активного комплекса:�7+�7 ��F, �7 = − .[�F �] =1 + �7 ��7(2.1.14)Тогда краевые условия на участке домена, соответствующем поврежденной зоне сосуда, принимают вид:����a= −�7+ �(�F − [�F �]),= �7− [�F �].����Далее, рассмотрим уравнение на суммарную концентрацию(2.1.15)� = � + �a ,полученные изуравнений (2.1.8),(2.1.15):����+ ∇.(��) = �∆� − �b �,= 0.����Начальное условие�0 = � 0дает нам константное решениеможем исключить из рассмотрения переменную�(2.1.16)� = �0 .Таким образом, мыи записать окончательное краевое условиена приток активированных факторов IX и X в месте повреждения:��a ⃒⃒�6 (�0 − �a ), �6 = �7− �7 �F .⃒ =�� Γ21 + �7 (�0 − �a )(2.1.17)На остальных границах домена мы задаем граничные условия нулевого потока для факторовIX и X:�� ⃒⃒��a ⃒⃒= 0,= 0.⃒⃒�� Γ1 ∪Γ3 ∪Γ4�� Γ1 ∪Γ2 ∪Γ4(2.1.18)Далее, следуя аналогичным рассуждениям, запишем краевые условия на концентрацию активированного протеина C, активируемого поверхностным комплексом тромбина и тромбомодулина на участке, соответствующем здоровой стенке сосуда2.2Γ1(рис.
3.5):��a ⃒⃒�T � � m�8 (� 0 − �)[� �m ], [� �m ] =.⃒ =0�� Γ11 + �9 (� − �a )1 + �T � � m(2.1.19)Модель потокаТок плазмы крови моделируется уравнениями Навье-Стокса с дополнительным членом, описывающим замедление скорости потока в кровяном сгустке. Сгусток рассматривается как пористый материал, степень замедления потока которым зависит от концентрации полимера90фибрина. Таким образом, на всем домене рассматривается одни и те же модельные уравнения, что снимает проблему вычисления переменной границы домена на каждом шаге повремени. Рассматривается следующее уравнение потока для несжимаемой жидкости:�︂�⃗�+ ⃗�∇⃗���︂= −∇� + �∆⃗� −�⃗�, ∇⃗� = 0,�f (⃗�)(2.2.1)где ⃗� = (�x, �y ) — вектор скорости потока, � — давление, � — плотность крови, � — кинетическая вязкость, �f — гидравлическая проницаемость полимера фибрина, заданная выражением [270]:1= �2 16�p (⃗�)1.5 (1 + 56�p (⃗�)3 ),(2.2.2)�f (⃗�)где � — радиус волокна фибрина.На границах домена, соответствующих стенке сосуда (Γ1 и Γ2), мы рассматриваем условиеотсутствия скольжения, то есть приравниваем скорость потока нулю.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
