Диссертация (1103938), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Для их образования необходим синтез азотистого основания (котороеахирально), сахара (соответствующей хиральной конформации) и фосфата, атакже сборка этих трёх компонент. Синтез аденина, гуанина, урацила и цитозинабыл предложен в [69,70] (из формамида на поверхности TiO2); кроме того, естьдругие пути синтеза различных азотистых оснований (см., например, [71]).
Чтокасается присоединения азотистого основания к рибозе, до публикации [72] небыло известно реакции, приводящей к подобному результату для пиримидинов(Ц, У), а для пуринов были известны схемы синтеза с низкой эффективностью;синтез Сазерленда решил эту проблему и дал толчок новым исследованием в этомнаправлении. Смешивая фосфат и "предшественники" сахаров и нуклеотидов(цианоацетилен, цианамид, глицеральдегид, гликольальдегид), Сазерленд исоавторы получили активированные пиримидиновые нуклеотиды (циклические2',3' урацил- и цитидинмонофосфаты) без ожидаемого (в силу количествареагентов и "возможных" реакций) разнообразия продуктов реакции.
Такойрезультатявилсяследствиемдовольносложнойструктурыреакциис несколькими промежуточными продуктами, в которой фосфат и некоторыепромежуточные продукты являются катализаторами определённых ветвейреакции,приподдержаниинужнойкислотностифосфатомидругимиособенностями.
Для избавления от побочных продуктов и превращения частицитозина в урацил требуется ультрафиолетовое освещение системы. Следующимшагом стали работы Хейна [73,74], в которых было показано, что добавлениеаминокислоты (с избытком L-энантиомера всего лишь в 1%) в системуСазерленда приводит к синтезу хирально чистых (D-)рибонуклеотидов.Вместе с тем, синтез пуриновых нуклеотидов (аденина, гуанина) до сихпредставляет проблему: для аденина известен синтез с выходом 1-5% [75,76], а18для гуанина подобного синтеза не известно [77].
Кроме того, синтез Сазерлендатребует разделения некоторых реагентов и шагов реакций [78,79], что усложняетпостроение сценария его участия в синтезе РНК, хотя подобные сценарииразрабатываются Сазерлендом и соавторами [80]. В качестве альтернативногоподхода ряд исследователей стали разрабатывать сценарий, согласно которомуизначально были синтезированы прото-РНК, у которых в нуклеозидах в качествеазотистых оснований использовались другие гетероциклы [76,81-84]. В недавнейработе [77] удалось подобрать пару гетероциклических соединений (меламин ибарбитуровая кислота), которые образуют гликозидные связи с рибозой ирибозой-5-фосфатом (в работе использовались только их D-энантиомеры),приводя к образованию нуклеозидов и нуклеотидов с хорошим выходом, которыезатем(безнеобходимостиочистки)образуютв водномрастворекомплементарные пары и агрегируются в линейные супрамолекулярныеструктуры длиной в десятки тысяч нуклеотидов и диаметром 2 нм (согласноданным АСМ) с преимущественным использованием β-аномеров меламиновогонуклеотида по сравнению с α-аномером (согласно ЯМР).Таким образом, изучение возможных реакций абиогенного синтеза наданный момент – быстроразвивающаяся область; здесь получены значительныерезультаты для сценариев образования, отбора и агрегации как сахаров, так инуклеотидов, однако полные химические сценарии, приводящие к образованиюбиологических гомохиральных полисахаридов и полинуклеотидов, до сих пор неизвестны.
Также следует отметить, что полученные результаты относятсяк различным подходам к вопросу абиогенного синтеза (в частности, к тому, чтодолжно быть получено, из каких реагентов и при каких условиях), и что довольносложно предугадать, какие из этих подходов окажутся жизнеспособными; приэтом "узкие места" в разных подходах различны (например, синтез гуанинав сценарии сборки непосредственно АУГЦ-нуклеотидов и их последующейагрегации в РНК). Наконец, можно видеть, что в значительной степени работысосредоточены на синтезе "строительных блоков" (моносахаридов, нуклеотидов),19а не на сборке полисахаридов и полинуклеотидов, хотя некоторые результатыв этой области также имеются.1.2.
Проблема формирования хирально чистого биологического мира.Модель Гольданского.В серии работ В.И. Гольданского и сотрудников, опубликованных в 1987 –2013 гг [2,3,55,56,85-89], предложена модель (пред)биологической молекулы какстрого гомохиральной линейной макромолекулы, составленной из большогоколичества мономеров единой хиральности (нескольких десятков мономеров –для предбиологических макромолекул и от ~102 до ~106–107 мономеров – длябиологическихмолекул).Рассмотренамодельхиральночистой(пред)биологической среды как раствора (пред)биологических молекул, и модельформирования такой среды путем спонтанного роста линейных макромолекулв растворе хиральных мономеров, не являющемся абсолютно хирально чистым,тоестьпредставлявшимсобойрацемическийилислабохиральнополяризованный раствор мономеров противоположных хиральностей (антиподов)(далее – модель Гольданского).
Кратко изложим основные результаты моделиГольданского. При этом будет продемонстрировано, что указанные результатыфактически опираются на гораздо меньшее число предположений, чемв изложенииавторовмодели[2,3,55,56,85-89],имаксимальночеткосформулируем эти предположения, что впоследствии позволит провести ихкритический анализ.ЛинейныехиральныемакромолекулырассматриваютсявмоделиГольданского как последовательности неизменных хиральных мономерныхзвеньев.Звеньямоделируютсясимволамидвухбуквенногоалфавита,отвечающего паре энантиомеров L, D. Формирование линейных макромолекулрассматривается как последовательность статистически независимых актовприсоединения к линейной молекулярной цепи очередного звена.20Будем для определенности полагать при изложении, что концентрациялевых энантиомеров nL больше или равна концентрации правых энантиомеров nD:nL ≥ nD и используем стандартное определение хиральной поляризации среды η: −=(1.2.1) +(0 ≤ η ≤ 1; η = 0 отвечает рацемической среде, η = 1 – гомохиральной среде).Соответственно,будемрассматриватьсборкулинейнойгомохиральноймолекулы, состоящей из левых энантиомеров.Величину активационного барьера при присоединении L-энантиомера(соответственно, D-энантиомера) к концевому звену уже собранной молекулы(являющемуся L-энантиомером) обозначим WL (соответственно WD).
Будемсчитать, что энергия энантоселективности W положительна:W = WD – WL > 0(1.2.2)Скорость присоединения к концевому звену линейной молекулы Lэнантиомера(соответственноvDдляD-энантиомера)пропорциональнаконцентрации L-энантиомеров (соответственно D-энантиомеров) и стандартномуаррениусовскому множителю (своему для каждого из энантиомеров): ~ −, ~ −(1.2.3)где k – постоянная Больцмана, T – температура среды.Вероятность pL присоединения к концевому звену цепочки L-энантиомера,т.е.
вероятность продолжения безошибочной сборки гомохиральной цепочки, ивероятность pD присоединения D-энантиомера, то есть вероятность ошибки приприсоедине6нии одного звена, составляют соответственно: =Соотношениедля +, = +вероятности, + = 1ошибкиpDпутем(1.2.4)элементарныхпреобразований приводится к следующему виду (см.
соотношение на стр. 880 в[55]):− = − + =(1−)(1−)2(1+)где параметр γ характеризует энергию энантоселективности:(1.2.5)21 = ℎ (2)(1.2.6)0 ≤ γ ≤ 1; γ = 0 соответствует W = 0, то есть означает отсутствие селективности;соответствует→1 ≫ ,тоестьозначаетпредельнобольшуюследующийкритерийселективность.ВмоделиГольданскогобылиспользованнеобходимого уровня хиральной чистоты среды: вероятность pD присоединенияантипода к концу гомохиральной цепи итоговой длины N (и тем самымнарушениегомохиральностимолекулярнойцепивконкретномактеприсоединения мономера) в данной среде должна быть достаточно малой: <, ~1(1.2.7)где – численный множитель.
Для формулирования критерия (1.2.7) в моделиГольданского был рассмотрен процесс матричного копирования биологическихмолекул и далее, с использованием теории эволюции квазивидов при матричномкопировании с ошибками (мутациями) [57,90], было указано, что при нарушениикритерия (1.2.7) наступает катастрофа ошибок копирования (основное понятиетеории гиперцикла Эйгена-Шустера), так что через несколько поколенийматричного копирования исходная информация, имевшаяся в биологическоймолекуле (ее фитнес, по использованной в [3] терминологии), обеспечивавшаяконкретным молекулам эволюционные преимущества, будет полностью утеряна,так что эволюция окажется невозможной.
Подчеркнем: именно в этомединственномместе,приформулированиикритерия(1.2.7),вмоделиГольданского учтен процесс матричного копирования молекул и привлеченаконцепция эволюции.Подстановка соотношения (1.2.5) в критерий (1.2.7) позволяет получитьограничениенапараметрысреды,выполнениекоторого,врамкахрассматриваемой модели, необходимо для успешной реализации сборкигомохиральныхлинейныхмакромолекулдлиныN.Этоограничение,представляющее основной количественный результат модели Гольданского,можно записать в двух эквивалентных формах:22 >1−2(1+)21−+≈1− >1−2(1+)21−+≈1−2 1+(1−)2 1+(1−)(1.2.8a)(1.2.8b)Из соотношений (1.2.8a), (1.2.8b) следует, что для успешной сборкигомохиральной последовательности большой длины (начиная уже от несколькихдесятков звеньев, и тем более для миллионов и десятков миллионов звеньев)необходимо, чтобы хотя бы один из двух параметров, γ или η, был чрезвычайноблизок к единице.Так, если энергия энантоселективности имеет порядок или меньше,то, как следует из определения (1.2.6), выполняется соотношение: 1 − ~1.
Приэтом, как следует из (1.2.8a), для сборки линейных макромолекул длиной ≫ 1необходимо, чтобы выполнялось ограничение на хиральную поляризацию:1− ≲1(1.2.9)то есть чтобы в исходном растворе хиральных мономеров, где происходит сборкалинейных макромолекул, один антипод приходился не менее, чем на ~мономеров единой хиральности. Поддержание такого уровня хиральной чистоты,в том числе при ~106 − 107 , реализуется в биологических системах с помощьюуже имеющихся в них специфических биологических молекул – ферментов,которые сами представляют собой предварительно синтезированные длинныегомохиральные линейные макромолекулы.Если, напротив, хиральная чистота среды не является очень высокой, тоесть если параметр не слишком близок к единице, так что выполняетсясоотношение: 1 − ~ 1, то, как следует из (1.2.8b), для сборки линейныхмакромолекул длиной ≫ 1 необходимо, чтобы выполнялось ограничение напараметр :1− ≲1(1.2.10)что, в соответствии с определением (1.2.6), приводит к ограничению снизуна энергию энантоселективности:23 > ln (1.2.11)Уже при ~102 − 103 соотношение (1.2.11) дает ограничение: > (6 − 8), апри ~106 − 107 : > (14 − 16).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
