Диссертация (1103763)
Текст из файла
ЦЕНТР ТЕОРЕТИЧЕСКИХ ПРОБЛЕМ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙФАРМАКОЛОГИИ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУКНа правах рукописиЗахаров Павел НиколаевичМОЛЕКУЛЯРНО-МЕХАНИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДИНАМИКИМИКРОТРУБОЧКИСпециальность 03.01.02. – БиофизикаДиссертация на соискание ученой степеникандидата физико-математических наукНаучный руководитель:д.б.н., профессор Ф.И. АтауллахановМосква – 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................................... 5ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................. 111.1Общие сведения о микротрубочках .................................................................... 111.2Строение и свойства микротрубочек ..................................................................
121.2.1Cтруктура микротрубочек. ........................................................................... 121.2.2Динамическая нестабильность ..................................................................... 151.2.3Феномен «старения» микротрубочек .......................................................... 171.2.4Размер слоя ГТФ-димеров на конце микротрубочки ................................. 211.2.5Структурные данные .....................................................................................
261.3Математическое моделирование микротрубочки ............................................. 271.3.1Общие принципы моделирования микротрубочки .................................... 271.3.2Молекулярно-кинетические модели ............................................................ 291.3.3Кинетико-механические модели ..................................................................
351.3.4Механическиемодели.СтатическоемоделированиеиметодМетрополиса Монте-Карло................................................................................................ 38ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ........................................................................... 422.1Описание модели .................................................................................................. 422.1.1Типы взаимодействий в решетке микротрубочки ...................................... 422.1.2Продольные и поперечные взаимодействия ............................................... 4232.1.3Изгибные взаимодействия. ........................................................................... 442.1.4Нахождение полной энергии системы......................................................... 452.1.5Вычисление градиента энергии ...................................................................
452.2Алгоритм вычислений .......................................................................................... 462.2.1Метод броуновской динамики ..................................................................... 462.3Определение параметров модели ........................................................................ 512.4Обработка результатов вычислений ................................................................... 542.4.1Нахождение скоростей роста и разборки микротрубочки ........................ 542.4.2Нахождение времени катастрофы ................................................................ 542.4.3Переход от ускоренной к реалистичной константе гидролиза .................
552.5Численная характеристика конфигурации конца микротрубочки ................... 562.6Упрощенная модель эволюции микротрубочки ................................................ 59ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ................................................................................................. 603.1Сравнение результатов моделирования с имеющимися экспериментальнымиданными ……………………………………………………………………………………..603.2Феномен «старения» в модели ............................................................................
633.2.13.3Неэкспоненциальное распределение времен жизни микротрубочек ....... 63Существующие в литературе гипотезы, направленные на объяснение«старения» ...............................................................................................................................
673.3.1Модель накопления необратимых дефектов............................................... 673.3.2Отсутствие медленных изменений конформации конца микротрубочки 7043.4Влияние конфигурации конца микротрубочки на ее стабильность ................
743.4.1Метастабильное состояние микротрубочки в отсутствии ГТФ-колпачка743.4.2Влияние искривленных олигомеров на переход к катастрофе ................. 783.4.3Связь между процессом «старения» и накоплением искривленныхпротофиламентов ................................................................................................................ 81ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ................................................................... 854.1Броуновская динамика в моделировании микротрубочки ...............................
854.2Катастрофы как результат флуктуаций в состоянии конца микротрубочки .. 864.3В основе механизма катастрофы лежат короткоживущие обратимыемолекулярные события на конце микротрубочки ............................................................... 88ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................................. 93ВЫВОДЫ............................................................................................................................ 94БЛАГОДАРНОСТИ ...........................................................................................................
95СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ..................................... 95СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................................. 965ВВЕДЕНИЕМикротрубочки играют важную роль в клеточных процессах. Они участвуют вобразовании цитоскелета, поддержании формы клетки, в клеточном движении,разделении и перемещении хромосом в процессе митотического деления клетки.Микротрубочки обладают свойством динамической нестабильности – способностьюспонтанно переключаться между фазами медленного роста и быстрого укорочения.Переход от роста к разборке называется «катастрофой», а обратный переход от разборки кполимеризации – «спасением».
Микротрубочки и взаимодействующие с ними белкиобразуют митотическое веретено – устройство, которое во время клеточного деленияраспределяет удвоенный набор генетического материала пополам между двумя новымидочерними клетками. При этом динамическая нестабильность позволяет микротрубочкампостоянно расти и укорачиваться в веретене деления, таким образом эффективно обследуяпространство внутри клетки. В результате чего микротрубочки находят хромосомы,прикрепляются к ним и таким образом обеспечивают функционирование этогосложнейшего механизма.С помощью математического моделирования были сделаны попытки исследоватьмеханизм переключения микротрубочек между ростом иукорочением.
Однакозначительный недостаток в таких исследованиях представляет отсутствие описания всегонабора свойств микротрубочек в рамках единой модели и одного набора параметров.Одним из таких свойств является увеличение вероятности катастроф с увеличениемвремени роста – так называемое «старение микротрубочки». Кроме того, до сих пор неясно какие молекулярные механизмы лежат в основе процесса катастроф.Цель и задачи исследованияЦель работы - создание молекулярно-динамической модели микротрубочки и анализ с еепомощью механизма катастрофы и процесса «старения» микротрубочки.Задачи исследования:1.Построить новую модель микротрубочки, основанную на молекулярномеханическомалгоритмеброуновскойдинамикиивключающую6присоединение ГТФ-димеров тубулина, гидролиз ГТФ, разрыв связей междусубъединицами под действием тепловых флуктуаций.2.Проверить возможность воспроизведения с помощью этой модели в рамкаходногонаборахарактеризующихпараметровосновныхмикротрубочку,экспериментальныхвключаяфеноменданных,«старения»микротрубочки.3.Предложить на молекулярном уровне объяснение механизмов возникновениякатастрофы и «старения» микротрубочки.Научная новизна1.
Была разработана принципиально новая молекулярно-механическая модельмикротрубочки, включающая присоединение субъединиц из раствора, гидролизГТФ, разрыв связей и диссоциацию субъединиц.2. Впервые описание взаимодействие субъединиц и разрыв связей в моделиопределяется решением уравнения броуновской динамики и происходит поддействиемтермодинамическихфлуктуацийинапряженийвстенкемикротрубочки. Это значит, что подобное рассмотрение динамики данногополимера впервые позволяет одновременно учесть всевозможное многообразиевозникающихконфигурацийнаконцерастущейиукорачивающейсямикротрубочки и силовые взаимодействия между субъединицами.3.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
