Компьютерное моделирование и статистическиий анализ самоорганизующихся молекулярных систем на основе пептидов (1103432)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

На правах рукописиШайтан Алексей КонстантиновичКомпьютерное моделирование и статистическийанализ самоорганизующихся молекулярныхсистем на основе пептидов02.00.06 – Высокомолекулярные соединенияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата физико-математических наукМосква – 2010Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов физическогофакультета Московского государственного университетаимени М. В. Ломоносова.Научный руководитель:доктор физико-математических наук,академик РАНХохлов Алексей РемовичОфициальные оппоненты:доктор физико-математических наукВасилевская Валентина Владимировнакандидат физико-математических наукБалабаев Николай КирилловичВедущая организация:Институт высокомолекулярных соедине­ний РАНЗащита состоится “21” апреля 2010 г.

в 16-30 на заседании диссертационного со­вета Д 501.002.01 в Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ленинские горы, МГУ, физи­ческий факультет, ауд. ЮФА.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке физического факультетаМГУ имени М. В. Ломоносова.Автореферат разослан “18” марта 2010 г.Ученый секретарьдиссертационного совета,кандидат физико-математических наукЛаптинская Т.В.Общая характеристика работыДиссертационная работа посвящена изучению самоорганизующихся моле­кулярных структур на основе поли- и олигопептидов. Проведены исследованиямолекул как природного (белки), так и синтетического (гибриды синтетическихполимеров и пептидов) происхождения методами компьютерного моделирова­ния и статистического анализа (анализ пространственных структур белков).Отдельная глава диссертации посвящена изучению процессов гидратации ами­нокислот у поверхности воды, расчёту термодинамических параметров гидра­тации и адсорбции.Актуальность работыАктуальность выбранного направления исследований связана c повышен­ным вниманием мирового научного сообщества в последнее время к созданиюновых материалов и соединений на основе биоинспирированных подходов, ис­пользованию принципов самоорганизации биологических макромолекул при со­здании умных полимеров, при разработке новых веществ и материалов.

Длядостижения этой цели существует два принципиальных подхода: (I) созданиебиомиметических синтетических полимеров путём дизайна их последователь­ностей и подбора свойств звеньев на основе принципов, заимствованных у при­родных макромолекул, и (II) создание гибридов синтетических полимеров ибиополимеров, позволяющее заимствовать принципы организации и свойствабиологических молекул вместе с “материальным носителем”.Одним из серьёзных успехов биомиметического подхода явилось создание“белковоподобных” сополимеров – линейных макромолекул со специальной ста­тистикой последовательности, способных формировать водорастворимые гло­булы благодаря концентрации гидрофобных звеньев в ядре глобулы, а гидро­фильных на поверхности. Создание и изучение таких сополимеров из различ­ных типов звеньев требует описания свойств звеньев в терминах их сродства кводному окружению, поверхности, неполярному окружению.

Особый интереспредставляет влияние свойств звеньев на их положение в структуре полимер­3ных глобул. Изучению обозначенных вопросов на примере природных белкови их звеньев (аминокислот) посвящены главы 3 и 4 диссертационной работы.Для создания гибридов синтетических полимеров и биомолекул особый ин­терес представляют пептидные последовательности, способные к образованиюбета-листов.

Такие последовательности при определённых условиях могут при­водить к межмолекулярной агрегации с образованием фибриллярных структурв нанометровом диапазоне подобных амилоидным фибриллам, встречающим­ся при ряде заболеваний (например, болезни Альцгеймера). Сопряжение са­моорганизационных свойств таких последовательностей с полупроводящими,оптическими, флюоресцентными свойствами некоторых синтетических поли­меров путём их ковалентного соединения открывает большие перспективы вомногих областях: микроэлектронике, сенсорных и биосенсорных технологиях ит.д.

Такие гибридные соединения уже синтезированы экспериментально, однаконе до конца ясными остаются вопросы, связанные со структурой получаемыхагрегатов, а также представления о рациональном дизайне таких структур сзаданными свойствами. Исследованию этого вопроса методами молекулярнойдинамики на конкретном примере посвящена глава 5 диссертационной работы.Несмотря на бурный прогресс экспериментальных методов, методы ком­пьютерного моделирования и статистического анализа лишь увеличивают своюактуальность.

В биологии это связано с необходимостью обработки огромныхмассивов экспериментальных данных в автоматическом режиме: последова­тельностей нуклеотидов, аминокислот, пространственных структур белков ит.д. Методы компьютерного моделирования молекулярных систем из первыхпринципов (ab initio) благодаря развитию суперкомпьютеров и технологий па­раллельных вычислений, позволяют моделировать системы всё большего мас­штаба и находить новые точки соприкосновения между экспериментальнымирезультатами и моделированием.Цель диссертационной работыЦелью диссертационной работы является изучение самоорганизующихсямолекулярных структур на основе поли- и олигопептидов методами молекуляр­4ной динамики, а также статистического анализа известных пространственныхструктур полипептидов.Конкретные задачи работы включают в себя:∙ Изучение процессов гидратации аминокислот на поверхности воды.∙ Создание метода расчёта свободной энергии адсорбции молекул на грани­це вода/воздух на основе атомистических моделей веществ.

Расчёт энер­гий адсорбции и гидратации для боковых цепей аминокислот.∙ Изучение распределения различных типов аминокислотных остатков меж­ду поверхностью и ядром в глобулярных водорастворимых белках на осно­ве анализа поверхности доступной растворителю для экспериментальноизвестных пространственных структур белков.∙ Расчёт статистических аналогов свободной энергии переноса аминокис­лотных остатков из ядра глобулы на поверхность и анализ корреляцийэтих величин с экспериментально известными распределениями амино­кислот и их аналогов между фазами различной полярности.∙ Изучение процессов самоорганизации тиофен-пептидных молекул-гибри­дов в нановолокна.

Создание молекулярных моделей нанофибрилл.∙ Анализ моделей с применением метода молекулярной динамики и выяв­ление наиболее адекватной модели, соответствующей экспериментальнымданным.Научная новизна1. Предложена методика расчёта свободной энергии адсорбции для молекулна границе вода-воздух на основе атомистических моделей.2. Впервые в молекулярном моделировании рассчитаны значения энергииадсорбции для боковых цепей аминокислот на границе вода-воздух, изу­чены профили свободной энергии и термодинамика гидратации вблизиводной поверхности.53. Создана эволюционно-независимая выборка полноатомных пространствен­ных структур компактных глобулярных белков из 8000 экземпляров свысоким пространственным разрешением.4.

Впервые построены профили статистической свободной энергии амино­кислот в глобулярных белках в зависимости от экспонированности ами­нокислоты растворителю, показано, что корреляция между статистиче­скими свободными энергиями и коэффициентами распределения амино­кислот между различными парами растворителей зависят от критерияразделения аминокислот на “ядерные” и “поверхностные” при подсчётестатистических энергий.5. Впервые предложены молекулярные модели однослойных и многослой­ных нановолокон из гибридных молекул, состоящих из тетратиофена иолигопептидной последовательности на основе треонина и валина. Прове­дена интерпретация экспериментальных данных в рамках предложенныхмоделей.6.

Предложена методика поэтапного конструирования молекулярных моде­лей таких гибридных волокон на основе кросс-бета-листовой структурыс использованием метода молекулярной динамики.Практическая значимостьРазработанные методы оценки свободной энергии адсорбции молекул награницу жидкость/газ или жидкость/жидкость позволяют проводить количе­ственные оценки соответствующих величин in silico, что может оказаться весь­ма полезным для современных научных и технических задач. Кроме того, дан­ный метод позволит проводить дополнительную калибровку и настройку атом­атомных потенциалов (силовых полей) в методах молекулярной механики идинамики для более точного моделирования явлений на границе раздела фаз.В частности, численные результаты данной работы могут применяться для ка­либровки силовых полей при моделировании белков.В ходе работы вычислены корреляции между статистическими распределени­6ями аминокислот в белковой глобуле и экспериментальными коэффициентамираспределения аминокислот и их боковых цепей между различными раствори­телям, а также построены профили встречаемости аминокислот в зависимостиот их экспонирования к растворителю.

Данные результаты могут использо­ваться для усовершенствования методов QSAR при оценке энергий белковыхструктур, в частности, при оценке выгодности аминокислотных замен, а такжеоценке взаимодействия иных молекул с растворителем в ходе молекулярнойинженерии белков и разработки лекарств. Полученные статистические потен­циалы также могут использоваться для создания огрублённых моделей в ком­пьютерном моделировании белков.Результаты работы в части моделирования самоорганизующихся нанофибриллиз тиофен-пептидных гибридов представляют практический интерес с точкизрения дизайна и создания перспективных наноматериалов для нужд органи­ческой микро- и наноэлектроники, например, создания проводящих нанопрово­дов, светодиодов, сенсорных систем и т.д.Апробация работыОсновные результаты работы докладывались и обсуждались на VIII Конферен­ции студентов и аспирантов Учебно-научного центра по химии и физике поли­меров и тонких органических плёнок (Москва, Россия, 2004), Международнойшколе-конференции молодых учёных: Системная биология и Биоинженерия(Москва, Россия, 2005), Малом Полимерном Конгрессе (Москва, Россия, 2005),Четвёртой Всероссийской Каргинской Конференции “Наука о полимерах 21-мувеку” (Москва, Россия, 2007), Европейском Полимерном Конгрессе (Москва,Россия, 2005), Третьей Конференции STIPOMAT (Лё Диаблере, Швейцария,2007), Второй Санкт-Петербургской Международной Конференции по Нано­БиоТехнологиям “НаноБио’08” (Санкт-Петербург, Россия, 2008), Пятой Меж­дународной Конференции по Биоинформатике Регуляции и Структуры Генома(Новосибирск, Россия, 2006), Первой международной летней школе - Нано2009:Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах (Московская обл., Россия,2009).7ПубликацииМатериалы диссертации опубликованы в 15 печатных работах, из них 6статей в рецензируемых журналах [A1, A2, A3, A4, A5, A6], 1 статья в сбор­никах трудов конференций [A7], 1 статья в книге [A8], и 8 тезисов докла­дов [A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16]Личный вклад автора состоит в разработке оригинальных алгоритмови моделей, проведении компьютерного моделирования и статистического ана­лиза, интерпретации и анализе полученных результатов.Структура и объём диссертацииДиссертационная работа изложена на 150 страницах печатного текста ивключает 54 рисунка.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации