Диссертация (1102418), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В частности, макрофагимогут связываться с растительными полисахаридами и/или гликопротеинамичерез Толл-подобный рецептор – 4 (TLR-4), CD14, рецептор комплемента 3(CR3; также известный как CD11b/CD18, Mac-1 или aMh2 интегрин),рецепторы мусорщики, Dectin-1 и рецептор маннозы [162–164]. На другихтипах клеток присутствуют также рецепторы LacCer, TLR-1, TLR-2. TLR-6,Dectin-2, NOD-1 и NOD-2.Молекулыβ-глюкановвзаимодействуютсширокимспектромразличных мембранных рецепторов на поверхности иммунокомпетентныхклеток – моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, NK и нейтрофилов,приводя к активации различных сигнальных внутриклеточных каскадов.Причем связывание может быть, как одиночным, так и совместным приучастии различных рецепторов, что стимулирует как врожденный, так иприобретенный иммунитет, а также фагоцитоз и секрецию цитокинов, чтопредставлено на рисунке 3.37Рисунок3.Внутриклеточныесигнальныеиммунокомпетентных клеток β-глюканами [165].38каскадыактивации1.2.5.
Антиоксидантная активностьИсследовательская группа Бао [166] сравнила in vitro антиоксидантныесвойстваполисахаридныхфракцийизD.candidumсразличнымимолекулярными массами. Результаты показали, что DSP1 (1,48×104 Да)выступал в качестве эффективного агента по элиминации радикала DPPH(1,1-дифенил-2-пикрилгидразила), ингибирующего перекисное окислениелипидов,индуцированноеПолисахарид,выделенныйантиоксидантнуюFe2+,иизD.активность,каквызванныйchrysotoxumпоказаногемолизэритроцитов.проявляетв опытессильнуюмусорнымигидроксильными радикалами, элиминирующими супероксид-анионы ихелатные ионы железа [167]. Среди полисахаридных фракций D. denneanumимеется весьма эффективный антиоксидант DDP2-1, направленный противDPPH, однако фракции DDP1-1 и DDP3-1 такими свойствами не обладают[168].
Тесты in vitro показали также, что водорастворимый полисахарид,полученный из D. denneanum (DDP), имеет отличную способность поглощатьDPPH и гидроксильные радикалы. При этом DDP обладают способностьюусиливатькаталитическиеактивностиантиоксидантныхферментов(например, супероксиддисмутаз, SOD) и снижать содержание в сывороткемалондиальдегида (MDA) в мышиных моделях [169].Некоторые полисахариды оказывают положительный эффект на обменвеществ организма. Другие полисахариды образуют комплексы с белками илипопротеидами плазмы крови, что приводит к снижению уровня липемии исклерозированиясосудов.Полисахариды,выделяемыеизкрасныхводорослей – каррагинан, ламинарин и сульфогалактозаны, проявлялигипохолестеринемический эффект.
В то же время сульфопроизводныекрахмала, пектина и целлюлозы на модели липедемии у крыс приводили кснижению уровня жиров и осветлению крови [170, 171]. В свою очередь,было показано, что введение крахмала животным приводило к усилениюпревращения холестерина в желчные кислоты и их обмен, а также усилениюсинтеза рибофлавина кишечными бактериями [172].39Природные полисахариды обладают ярко выраженной биологическойактивностью,вкупесотсутствиемтоксичности,аллергенностиипирогенности. За счет этого углеводы являются весьма важным объектомисследований с практической точки зрения. В естественных природныхусловиях полисахариды выполняют разнообразные функции: структурную,запасающую, энергетическую, сигнальную и защитную.
При общем интересек тематике углеводных сигнальных и биологически активных молекул до сихпор остаются до конца не ясными молекулярные механизмы их действия ирецепторы, связывающие большую часть полисахаридных молекул.В таблице 1 приведены биологические активности, в том числеиммуномодулирующие и противораковые, некоторых полисахаридов, в томчисле представителей β-глюканов.Таблица 1. Иммуномодулирующая и противораковая активностьполисахаридовОбразецГлюканыИсточникAgaricusПациентыРак яичников,subrufescens рак шейкиЗначительныеЛит-эффектыраРост NK активности,173Снижение побочныхматки, пациенты эффектовполучают 3 курс химиотерапиихимиотерапии(β-1,3;1,6)Рецидивирую-Рост пролиферацииГлюканщий афтозныйлимфоцитовстоматитпериферической крови174(ЛПК), снижениеязвенных дефектов(β-1,3;1,6)ГлюканS. cerevisiaeВзрослыес 30 мин послесезоннымназальной провокацииаллергическималлергеном, назальная40175ринитомжидкость: ↓ IL-4, IL-5,% эозинофилы, ↑ IL12GlucansTrametesПациенты,Рост выживаемости(PSК)versicolorпринимающиебез признаковхимиотерапиюзаболевания и общейпосле резекциивыживаемости176колоректальногоракаГлюканTrametesЛечениеIII-IV(PSP)versicolorстадии немелко-177клеточного ракалегкогоАрабино-LarixЗдоровые↑ % CD8+ лимфоцитов 178галактанoccidentalisдонорыи пролиферациялимфоцитов кровиАрабино-LarixЗдоровые↑ в плазме подтипов 179галактанoccidentalisвзрослыеIgG30 деньпневмококковойвакцинацииФукоиданUndariaЗдоровые↓ абсол.
кол-воpinnatifidasp донорылейкоцит. крови,orophyllsлимфоцитов ↑гранулоцитколониестимулирующийфактор-1, IFN-γ,CD34+ клетки; ↑ %CXCR441180экспрессированныйCD34+Экстракты PanaxЗдоровые↓ заболеваемостьфуранозыquinque-пожилые люди,острымиfoliumпослереспираторнымииммунизации отзаболеваниями,гриппа в концедлительность4-й неделизаболевания1811.2.6. Противоопухолевая активность растительных полисахаридовОнкологические заболевания являются одним из лидеров по уровнюсмертности в мире, что подтверждают мировые статистические данные.
Всвязи с этим проблема поиска новых лекарственных средств и подходов клечениюонкологическихпатологийсохраняетсвоюактуальность.Противоопухолевые препараты не обладают строгой избирательностьюдействия, что приводит к развитию огромного числа разнообразныхпобочных действий и системных нарушений. В организме могут бытьобнаружены: аплазия кроветворения, нарушение клеточного цикла здоровыхклеток, поражение слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта,вторичный иммунодефицит, дисбактериозы различной этиологии, снижениедетоксикационнойфункциипечени,возникновениевторичныхпроисхожденияявляютсязлокачественных опухолей и т.д.
[182, 183].Полисахаридырастительногоперспективными источниками для разработки и создания на их основеразличных лекарственных средств, в том числе: корректоров химиотерапиизлокачественных новообразований, иммономодуляторов для нормализациипоказателей иммунитета у онкологических больных, гепатопротекторов иколониестимуляторов–дляподдержаниянормальныхпоказателйклеточности крови и детоксикации организма. Известно, что полисахаридныесоединения обладают способностью сорбировать радионуклиды, тяжелые42металлы, нормализовывать липидный обмен при гиперлипидемии различнойэтиологии, активировать секреторную и моторную функции кишечника,модулировать работу иммунитета и эндокринной системы, а также обладаютпротивовоспалительной,антикоагулянтнойипротивоопухолевойактивностью [184–186].ПолисахаридыФармакологическиеобладаютсвойствавысокойбиологическибиодоступностью.активныхполисахаридовпозволяют рассматривать последние в качестве агентов при терапии раковыхзаболеваний.β-глюканы, такие как лентинан и PSK, использовались в качествеиммуноадьювантной терапии рака с 1980-го года, в основном в Японии всилу развитости традиционной медицины.
Существует достаточно большойнабор экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что β-глюканыобладают серьезным потенциалом как противоопухолевые агенты. В моделиисследования с использованием мышей β-(1→3)-глюкан в сочетании с INF-γподавлял развитие опухолевого процесса и метастазирование в печень [187].В некоторых исследованиях β-(1→3)-глюканов обнаружены дополнительныеположительные эффекты: при проведении химиотерапии с использованиемциклофосфамидавсочетаниисβ-(1→3)-глюканомпроисходилозначительное снижение смертности мышей [188].Применение β-(1→3)-глюканов, полученных из шиитаке, в сочетании схимиотерапией у пациентов с развитым колоректальным или желудочнымраком привело к увеличению продолжительности и качества жизнипациентов.Противоопухолеваяактивностьполисахаридов,выделенныхизDendrobium была исследована in vitro и in vivo (сводные данные приведены втаблице 1).
Ванг и др. [120] получил из D. nobile шесть различных фракцийполисахаридов (DNP-W1, DNP-W2, DNP-W3, DNP-W4, DNP-W5 и DNP-W6).Результаты in vivo показали, что DNP-W1 и DNP-W3 проявили высокую43противоопухолевую активность против саркомы Крокера, с индексомингибирования опухоли около 65% и 61%, соответственно. DNP-W1 и DNPW3 показали лучшую, чем другие фракции протективную активность in vitroи подавляли рост опухолевой линии HL-60 клеток.
Джин и коллеги [189]обнаружили, что рост С-180 у мышей достаточно интенсивно тормозитсяполисахаридами из D. candidum (DP). Кроме того, полисахарид DPзначительно повышал индекс тимуса и селезенки (оценивается по их весу), атакже уровни IL-2 и TNF-α в сыворотке мышей. In vitro рост клеток гепатомычеловека SMMC27721 также был замедлен при применении DP взависимости от дозы. Две полисахаридные фракции (DCPP-Ia и DCPP-II) изD. chrysotoxum проявили заметный антипролиферативный эффект в культуреклеток человеческого рака легкого SPC-A-1, что открывает потенциальныеперспективыдляполисахаридовизD.вchrysotoxumкачествефункциональных ингредиентов и терапевтических агентов при раке легких[190].1.3.Взаимосвязь структуры и противоопухолевого воздействияполисахаридовПолисахариды, обладающие противоопухолевой активностью, весьмагетерогенны по химическому составу, структуре и физико-химическимсвойствам.Различныевидыгликановобладаютпротивоопухолевымвоздействием на трансформированные клетки, начиная с гомополимеров,заканчивая высокомолекулярными сложными гетерополимерами [191].Предполагается, что растворимость гликанов в воде, размер, разветвленностьи конфигурация молекулы влияет на их биологическую активность.
Насегодняшний день взаимосвязь между структурой и противоопухолевымвоздействиемустановитьвысокомолекулярныхпрактическинеиразветвленныхпредставляетсяполисахаридоввозможным,ноработыпоследнего времени все же позволяют установить некие закономерности.44Представляется очевидным достаточно строгое соответствие междупротивоопухолевымисвойствамигликановиихструктурнымиособенностями. Например, в случае глюканов основная цепь с β-(1→3)связями и боковые ответвления, содержащие β-(1→6) связи, необходимы дляпроявления противоопухолевой активности. β-Глюканы, имеющие в составеосновной цепи только (1→6) гликозидные связи, обладают меньшейпротивоопухолевой активностью, чем разветвленные молекулы углеводов.Тем не менее, обнаружено, что полисахариды с противоопухолевойактивностью гетерогенны в плане взаимосвязи между активностью истроением.Противоопухолевыеразнообразнойхимическойполисахаридыструктурой,обладаютнапример:достаточногетеро-β-глюканы,арабиногалактаны, гетероглюкан, β-глюкан-протеин, α-манно-β-глюкан, αглюкан-протеин и гетероглюканпротеиновые соединения.Было обнаружено, что некоторые β-(1→3)-глюканы проявляют своюиммуностимулирующую активность благодаря форме молекулы в видетройной спирали.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
