Моделирование свойств химических соединений с использованием искусственных нейронных сетей и фрагментных дескрипторов (1097754), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Как и в предыдущем примере, была использована многослойная ИНС собратным распространением ошибок с двумя скрытыми нейронами. При обучении не наблюдался эффект «переучивания», что, как и в предыдущем примере, сделало ненужным использование третьей выборки для объективной оценкипрогнозирующей способности нейросетевой модели.
В результате обучениясреднеквадратичная ошибка составила 0.55 логарифмических единиц на обучающей выборке (коэффициент корреляции 0.932) и 0.47 логарифмическихединиц на контрольной выборке. Как и в предыдущем примере, мы повторилипостроение модели с использованием исходного (нерасширенного) набора данных. В этом случае уже наблюдался сильный эффект «переучивания» вследствие неблагоприятного соотношения между числом соединений и числом подстроечных параметров в нейросети. Среднеквадратичная ошибка нейросетевоймодели, взятой при прохождении среднеквадратичной ошибки на контрольнойвыборке через минимум (т.е.
до начала «переучивания»), составила 0.89 логарифмических единиц на обучающей выборке (коэффициент корреляции 0.82) и0.54 логарифмические единицы на контрольной выборке, тогда как «переученная» нейросеть показала ошибку в 0.49 логарифмических единиц на обучающейвыборке (коэффициент корреляции 0.95) и 0.98 логарифмических единиц наконтрольной выборке. Обе эти модели дали близкие среднеквадратичныеошибки при прогнозировании галлюциногенной активности «клонов» исходных соединений (1.19 и 1.15 логарифмических единиц). Таким образом, расширение исходной выборки соединений за счет их «клонов» (получаемых путемперестановок эквивалентных позиций присоединения заместителей) позволилоулучшить соотношение между числом соединений в выборке и числом подстроечных параметров нейросети (70:17 против 35:17), что, в свою очередь,привело к улучшению качества нейросетевой модели.Следует отметить, что построенные нами количественные модели «структура-активность» существенно лучше опубликованных (обзор известных моде140лей приведен в работе [355]): все опубликованные модели построены только нанебольших подмножествах использованного в нашей работе набора соединений(коэффициенты корреляции варьируются от 0.79 для выборки из 26 соединенийдо 0.97 для выборки из 10 соединений), и ни в одной из работ не оцениваласьпрогнозирующая способность моделей на контрольной выборке.Как и в предыдущем случае, все вычислительные эксперименты были повторены для разных разбивок исходных соединений на обучающую и контрольные выборки, и во всех случаях качественные результаты совпали.Выводы.
Нами предложен подход (концепция обучаемой симметрии),позволяющий осуществлять построение количественных моделей «структураактивность» в рамках основанного на параметрах заместителей «классического» подхода для однородных наборов химических соединений с симметричныхобщим скелетом, позволяющий обходиться без произвольных симметрическихфункций от констант заместителей. Нейронная сеть в этом случае обучается натолько воспроизводить зависимость биологической активности от значений дескрипторов, но и воспроизводить необходимые свойства симметрии в количественных соотношениях «структура-активность».
Следует также отметить, чторазработанная методология применима не только к «классическому» подходу,основанному на использовании констант заместителей в качестве дескрипторов: она применима к любому исследованию, в котором требуется аппроксимировать количественную зависимость «структура-свойство» или «структураактивность» для симметрично построенных химических систем (при небольшом порядке группы симметрии).
Таким образом, концепция обучаемой симметрии позволяет улучшать прогнозирующую способность количественныхнейросетевых моделей «структура-активность» и «структура-свойство» за счетиспользования дополнительной информации о свойствах симметрии этих соотношений.141ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ФРАГМЕНТНЫХ ПОДХОДОВДанная глава содержит описание разработанных нами концепций, методов, программ и алгоритмов, нацеленных на то, чтобы превратить фрагментныйподход в мощный инструмент максимально точного моделирования широкогоразнообразия свойств органических соединений. В главе не только приводятсяспособы преодоления перечисленных в разделе 2.3 ограничений фрагментныхдескрипторов, но и предлагаются методики, направленные на значительноерасширение сферы применения фрагментного подхода.5.1.
Принципы построения и генерации фрагментных дескрипторовОсновными отличительными особенностями разработанного нами варианта фрагментных дескрипторов является чрезвычайная гибкость (и, как следствие, универсальность их применения для моделирования самых разнообразных свойств органических соединений), а также очень высокая производительность их генерации. Гибкость достигается наличием большого числа типов генерируемых фрагментов (см.
подраздел 5.1.1) в сочетании с развитой четырехуровневой классификацией типов атомов (см. подраздел 5.1.2), наличием механизма их автоматического обобщения (см. подраздел 5.1.3) и нескольких стратегий комбинирования разных уровней классификации атомов внутри фрагментов (см. подраздел 5.1.4). Эффективность достигается за счет совершенного алгоритма, генерирующего все типы фрагментов за два просмотра структуры, использования оригинального трехуровневого иерархического списка кодов генерируемых фрагментов с очень быстрым доступом к его элементам, а такжеподдержанием динамически меняющегося списка групп статистически эквивалентных дескрипторов (см. подраздел 5.1.5). Следует также отметить использование оригинальной методики поиска ароматических циклов, а также алгоритмов поиска изоморфных вложений графов и определения их групп автоморфизмов. Важными особенностями также является возможность работы с «вы-142деленными» атомами (см.
раздел 5.3), полимерными структурами (см. раздел5.4) и стереохимической информацией.5.1.1. Типы фрагментовНаш рабочий набор фрагментов, генерируемый программой Fragment (см.раздел 8.3), включает: цепочечные фрагменты длиной от 1 (р1) до 15 (рf) атомов, циклические: длиной от 3 (с3) до 15 (сf) атомов, три разветвленных фрагмента (s4, s5, s6), бициклические: длиной от 6 (b0) до 15 (ba) атомов в различных сочетаниях, трициклические: длиной от 12 (t0) до 15 (ta) атомов в различных сочетаниях (Рис. 31).Цепочки1p121211231 21p42121211 221431 23 43 45p865675 6pc675 6897 8pe87 89a9 a1 2219b1 243874353 41 2p65 63 42153 46565p7675 697 8p9a97 8pa2143p57875 63 455 6153 4872431 2653 44343431 21 2131 2p3p22431 2caecdb9 ab c d431 2211 2655 63 421b435465 6655 63 497 8pb3 438787pd97 8877 8pfa9b9 aab9 aab9 acdb ccb cedd efЦиклы11323 2c3121aa991 1 2424 3 35448 874476ca32 2556612236554c5c4233511133445514667b9b a 9 8 8 7acb133223322c61cc1431b2b4 4 55112337667776c744a a 9 98cc8855667871 1 2246 5 51dd1c3342299 8 81c82c23bbacd3313a47449 98754 5566c9566787211eed4233ccbd64 55b6b778a a989ceccdb aa9d e879 86765e f f 1 1 223 3544cfРазветвления212133 24s4s5431 143 251 1 2 3234545s66Бициклы66515447122 31711b022b1762 2 3344b5357 66 5754411a 9 9818 732 2 3c11cbbaa9 9 823 34b9aa6991622 33b74e352 2 3 4 4 5 6 6152 3 32b444a8b a 9 98 7b7c6165545933d ccb b a 9 9 8a16571441 228 87859b1d5b317764 588144558d2764b6 467 7b2b152 3 3268 77 6683a655a16839 8 8797 612 233 44655b8877baТрициклыcc bba a 9 98 81ed177532 2 3 44 5 66bb aa 9ccd11t0bb1c c d 1 22defaa 9 9836 658 7 7t4dcbc344522 33t1d1498e4 55661 2dcbc2 334b7ef4a8a 9 8 76 5 59 t5 61 e e1ddc c3 223f 7 g46 7 8 845 5 69 9t8baa7766baab8779988776dcc d d 1 22 313t2e e122 33899aa b551gbf42 2 1ce4 3c3et9ccdbd dРис.
31. Типы фрагментов144b aa9445441b4g 7 f4a87a 9 8 659 t6 6 585feb6ee1d56677f33 eab2 2c b a 9c t311 d d9bdcc b aa 9 8gf1522 33t79 8 87 6 67455gi42ef24d e f 1133ta4 55668778895.1.2. Иерархическая классификация атомов во фрагментахВ рамках нашего подхода была разработана специальная схема иерархической классификации типов атомов, в рамках которой каждому из них соответствует код, состоящий из 3 символов. Классификация основана на следующем принципе: каждый последующий символ конкретизирует предыдущий.Исключения составляют строчные символы, входящие в состав двухбуквенныхкодов химических элементов, например, Cl, Br, Si и т.д.
Первый символ (илипервые два символа для двухбуквенных кодов химических элементов) отражаеттип химического элемента, тогда как последующие символы служат для уточнения ближайшего окружения атома. Если для определения типа атома достаточно двух символов, то в качестве третьего используется символ «_».
Такимобразом, наш подход предусматривает возможность введения нескольких уровней обобщения типов атомов. Кроме того, имеется возможность создания специальных типов атомов, объединяющих по тем или иным принципам несколькотипов атомов.Первый уровень классификации соответствует «обобщенному» типу атомов, типы химических элементов учитываются на втором уровне, тогда кактретий и, возможно, четвертый уровни классификации дополнительно учитывают тип гибридизации, связевое окружение атома, его формальный заряд, атакже число водородных соседей. Полный набор типов атомов, соответствующих элементам-органогенам (C, N, O, S, Se, P, As, Si, F, Cl, Br, I) приведен вТабл.
2. Следует отметить, что для атомов Se классификация типов атомов аналогична S, для атомов As аналогична P, а для атомов Br и I – аналогична Cl.Щелочные и щелочноземельные металлы обозначаются MXX, где ХХ - тип химического элемента. Например, атом натрия обозначается MNa, атом калияMK_ и т.д. Все остальные элементы кодируются как ХХ_, например, La_, Be_ ит.д.Табл. 2. Классификация типов атомовКодатомаУсловноеизображениеРасшифровка кода атома145___C__CA_CA0C-Csp3CH4CA1-CH3CA2>CH2CA3>CH-CA4>C<CD_CD1=C=CH2CD2=CH-CD3=C<CD4=C=CB_CB1CB2CCHCCH_CH1CH2CT_CT1CCHCCCHПроизвольный атомАтом углеродаАтом углерода в sp3-гибридизацииАтом углерода в sp3-гибридизации, связанный с 4атомами водорода (атом углерода в составе метана)Атом углерода в sp3-гибридизации, связанный с 3атомами водорода (первичный атом углерода, атомуглерода в составе метильной группы)Атом углерода в sp3-гибридизации, связанный с 2атомами водорода (вторичный атом углерода, атомуглерода в составе метиленовой группы)Атом углерода в sp3-гибридизации, связанный с 1атомом водорода (третичный атом углерода, атомуглерода в составе метиновой группы)Атом углерода в sp3-гибридизации, не связанный сатомами водорода (четвертичный атом углерода)Атом углерода при двойной неароматической связиАтом углерода при двойной неароматической связи,имеющий 2 водородных соседейАтом углерода при двойной неароматической связи,имеющий одного водородного соседаАтом углерода при двойной неароматической связи,имеющий 3 неводородных соседейАтом углерода при двух двойных неароматическихсвязях (алленовый атом углерода)Атом углерода, входящий в состав 6-членногоароматического циклаАтом углерода, входящий в состав 6-членногоароматического цикла и связанный с 1 атомомводородаАтом углерода, входящий в состав 6-членногоароматического цикла и не связанный с атомомводородаАтом углерода, входящий в состав 5-членногоароматического циклаАтом углерода, входящий в состав 5-членногоароматического цикла и связанный с 1 атомомводородаАтом углерода, входящий в состав 5-членногоароматического цикла и не связанный с атомамиводородаАтом углерода при тройной связиАтом углерода при тройной связи, имеющий одного146CT2C-CTNCN__NA_NA0N-NNH3NA1-NH2NA2>NHNA3>N-ND_=NND1=NHND2=N-NDN=N-NT_NNC_>N+<NC0NH4+NC1-NH3+NC2>NH2+NC3>NH+-NC4>N+<NE_водородного соседаАтом углерода при тройной связи, не имеющийводородных соседейАтом углерода при тройной связи, несущийформальный отрицательный зарядАтом азотаАтом азота в sp3-гибридизацииФормально незаряженный атом азота в sp3гибридизации, связанный с 3 атомами водорода(атом азота в молекуле аммиака)Формально незаряженный атом азота в sp3гибридизации, связанней с 2 атомами водорода (атомазота в аминогруппе)Формально незаряженный атом азота в sp3гибридизации, связанный с 1 атомом водородаФормально незаряженный атом азота в sp3гибридизации, не связанный с атомами водородаФормально незаряженный атом азота при двойнойнеароматической связиФормально незаряженный атом азота при двойнойнеароматической связи, имеющий водородногососедаФормально незаряженный атом азота при двойнойнеароматической связи, не имеющий водородныхсоседейФормально отрицательно заряженный атом азотапри двойной связиАтом азота при тройной связи (в составе нитрильнойгруппы)Формально положительно заряженный атом азота вsp3-гибридизацииФормально положительно заряженный атом азота вsp3-гибридизации, связанный с 4 атомами водорода(атом азота в составе катиона аммония)Формально положительно заряженный атом азота вsp3-гибридизации, связанный с 3 атомами водорода(атом азота в составе протонированной аминогруппы)Формально положительно заряженный атом азота вsp3-гибридизации, связанный с 2 атомами водородаФормально положительно заряженный атом азота вsp3-гибридизации, связанный с 1 атомом водородаФормально положительно заряженный атом азота вsp3-гибридизации, не связанный с атомами водородаФормально положительно заряженный атом азота147+NE1=NH -NE2=N+=NE3=N+<NE4N+NH_NHCN+при кратной связиФормально положительно заряженный атом азотапри двойной связи, имеющий водородного соседаФормально положительно заряженный атом азотапри двух двойных связяхФормально положительно заряженный атом азотапри двойной связи, не имеющий водородныхсоседейФормально положительно заряженный атом азотапри тройной связиАтом азота в пятичленном ароматическомгетероциклеФормально положительно заряженный атом азота впятичленном ароматическом гетероциклеNHФормально незаряженный атом азота в пятичленномароматическом гетероцикле, связанный с атомомводородаNФормально незаряженный атом азота в пятичленномароматическом гетероцикле, не связанный с атомамиводородаNH1NH2NNHDNB_Формально незаряженный атом азота в пятичленномароматическом гетероцикле, имеющий двух соседейАтом азота в шестичленном ароматическомгетероциклеФормально положительно заряженный атом азота вшестичленном ароматическом гетероциклеNBC+NФормальнонезаряженныйатомазоташестичленном ароматическом гетероциклеNBDвNN5_NO__OA_OOOA0OA1OA2H2O-OH-O-Формально пятивалентный атом азота с тремясоседями, например, в составе нитро-группыАтом кислородаФормально незаряженный атом кислорода, невходящий в ароматический гетероциклАтом кислорода в составе молекулы водыАтом кислорода в составе гидроксильной группыФормально незаряженный атом кислорода, несвязанный с атомами водорода и не входящий в148-ON_-OOC_>O+-OD_=OOH_Oароматический гетероциклАтомкислорода,несущийформальныйотрицательный зарядАтомкислорода,несущийформальныйположительныйзарядине входящийвароматический гетероциклФормально незаряженный атом кислорода принеароматической двойной связи (атом кислорода всоставе карбонильной группы)Атомкислородавсоставепятичленногоароматического гетероциклаАтом кислорода в составеароматического гетероциклаOB_шестичленного+OS__SA_SSA0SA1H2S-SHSA2-S-SD_=SSD1=SSD2=S=SD3>S=SD4SSN_-S-SC_>S+-Атом серыФормально незаряженный двухвалентный атомсеры, не образующий кратных связейАтом серы в составе молекулы сероводородаАтом серы, связанный с атомом водорода (атом серыв составе сульфгидрильной группы)Формально незаряженный двухвалентный атомсеры, связанный с двумя неводородными атомами ине входящий в состав ароматического гетероцикла(атом серы в составе тиоэфирной группы)Формально незаряженный атом серы при двойнойсвязи, не входящий в ароматический гетероциклФормально незаряженный двухвалентный атомсеры, ковалентно связанный с одним неводородныматомомФормально незаряженный четырехвалентный атомсеры, ковалентно связанный с двумя неводороднымиатомамиФормально незаряженный четырехвалентный атомсеры, ковалентно связанный с тремя неводороднымиатомамиФормально незаряженный шестивалентный атомсеры, ковалентно связанный с четырьмя атомамиАтом серы, несущий формальный отрицательныйзаряд и ковалентно связанный с одним атомомАтом серы, несущий формальный положительныйзаряд и ковалентно связанный с тремя атомами149S6_Атом серы, ковалентно связанный с шестью атомамиSАтом серы в составе пятичленного ароматическогогетероциклаSH_SАтом серы в составе шестичленного ароматическогогетероциклаSB_+SE__EA_SeSeEA0EA1EA2H2Se-she-Se-ED_=SeED1=SeED2=Se=ED3>Se=ED4SeEN_-Se-EC_>Se+-EH_Se+Атом селенаФормально незаряженный двухвалентный атомселена, не образующий кратных связейАтом селена в составе молекулы селеноводородаАтом селена, связанный с атомом водородаФормально незаряженный двухвалентный атомселена, связанный с двумя неводородными атомамии не входящий в состав ароматического гетероциклаФормально незаряженный атом селена при двойнойсвязи, не входящий в ароматический гетероциклФормально незаряженный двухвалентный атомселена,ковалентносвязанныйсоднимневодородным атомомФормально незаряженный четырехвалентный атомселена,ковалентносвязанныйсдвумяневодородными атомамиФормально незаряженный четырехвалентный атомселена,ковалентносвязанныйстремяневодородными атомамиФормально незаряженный шестивалентный атомселена, ковалентно связанный с четырьмя атомамиАтом селена, несущий формальный отрицательныйзаряд и ковалентно связанный с одним атомомАтом селена, несущий формальный положительныйзаряд и ковалентно связанный с тремя атомамиАтом селена в составе пятичленного ароматическогогетероциклаEB_SeАтомселенавсоставеароматического гетероциклаP__PA_PA0PАтом фосфораАтом фосфора, не образующий двойных связейаАтом фосфора в молекуле PH3PH3150шестичленногоPA1-PH2PA2>PHPA3>P-PAC>P+<PA5PPD_PD2PD3-P=PPD4PPDBАтом фосфора, ковалентно связанный с двумяатомами водородаАтом фосфора, ковалентно связанный с одниматомом водородаАтом фосфора, ковалентно связанный с тремяневодородными атомами и не образующий двойныхсвязейаАтом фосфора, ковалентно связанный с четырьмяневодородными атомами и несущий формальныйположительный зарядАтом фосфора, ковалентно связанный с пятьюневодородными атомамиАтом фосфора, образующий одну или несколькодвойных связейаАтом фосфора, ковалентно связанный с двумяневодородными атомами, не входящий в 6-членныйароматический гетероцикл и образующий однудвойную связьаАтом фосфора, ковалентно связанный с тремяневодородными атомами и образующий две двойныесвязиаАтом фосфора, ковалентно связанный с четырьмяневодородными атомами и образующий двойнуюсвязьаАтомфосфоравсоставешестичленногоароматического гетероциклаPA__AA_AA0AA1AsAsH3-AsH2AA2>AsHAA3>As-AAC>As+<AA5AsАтом мышьякаАтом мышьяка, не образующий двойных связейаАтом мышьяка в молекуле AsH3Атом мышьяка, ковалентно связанный с двумяатомами водородаАтом мышьяка, ковалентно связанный с одниматомом водородаАтом мышьяка, ковалентно связанный с тремяневодородными атомами и не образующий двойныхсвязейаАтом мышьяка, ковалентно связанный с четырьмяневодородными атомами и несущий формальныйположительный зарядАтом мышьяка, ковалентно связанный с пятьюневодородными атомами151AD_AD2AD3-As=AsAD4AsADBАтом мышьяка, образующий одну или несколькодвойных связейаАтом мышьяка, ковалентно связанный с двумяневодородными атомами, не входящий в 6-членныйароматический гетероцикл и образующий однудвойную связьаАтом мышьяка, ковалентно связанный с тремяневодородными атомами и образующий две двойныесвязиаАтом мышьяка, ковалентно связанный с четырьмяневодородными атомами и образующий двойнуюсвязьаАтоммышьякавсоставешестичленногоароматического гетероциклаAsSi_Si0Si1SiSiH4-SiH3Si2>SiH2Si3>SiH-Si4F__F_0F_1Cl_Cl0Cl1Cl2>Si<, =Si<,>Si<FF-FClCl-Cl-Cl=ClC-Cl+-Cl3ClАтом кремнияАтом кремния в молекуле SiH4Атом кремния, ковалентно связанный с тремяатомами водородаАтом кремния, ковалентно связанный с двумяатомами водородаАтом кремния, ковалентно связанный с одниматомом водородаАтом кремния, не связанный ковалентно с атомамиводородаАтом фтораФторид-анионКовалентно связанный атом фтораАтом хлораХлорид-анионАтом хлора, образующий одну ковалентную связьФормально незаряженный атом хлора, образующийдве ковалентные связиФормально положительно заряженный атом хлора,образующий две ковалентные связиАтом хлора, образующий три ковалентные связи(атом хлора в степени окисления +5)ClАтом хлора, образующий четыре ковалентные связи(атом хлора в степени окисления +7)Cl4Br_Br0Br1BrBr-BrАтом бромаБромид-анионАтом брома, образующий одну ковалентную связь152Br2-Br=BrC-Br+-Br3BrBr4BrI__I_0I_1I_2II-I-I=I_C-I+-I_3Формально незаряженный атом брома, образующийдве ковалентные связиФормально положительно заряженный атом брома,образующий две ковалентные связиАтом брома, образующий три ковалентные связи(атом брома в степени окисления +5)Атом брома, образующий четыре ковалентные связи(атом брома в степени окисления +7)IАтом иодаИодид-анионАтом йода, образующий одну ковалентную связьФормально незаряженный атом йода, образующийдве ковалентные связиФормально положительно заряженный атом йода,образующий две ковалентные связиАтом йода, образующий три ковалентные связи(атом йода в степени окисления +5)IАтом йода, образующий четыре ковалентные связи(атом йода в степени окисления +7)I_4(а) Семиполярные связи также считаются двойными5.1.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
