Агонисты
Агонисты
Молекула AMPA представляет собой аналог глутаминовой кислоты, в которой роль терминальной карбоксильной группы играет кислая гидроксиизоксазольная группа. Активность к соответствующему рецептору проявляет только S‑изомер AMPA, в то время как R‑изомер практически не активен. Замена атомов водорода метильной группы на галоген (-СF3, -CH2Cl) приводит к агонистам с активностью близкой к активности AMPA. Однако введение объемной третбутильной группировки приводит к потере агонистической активности по отношению к каинатному рецептору. Замена гидроксильной группы в изоксазоле на карбоксильную группировку приводит к пятикратному повышению активности как антагониста.
К сильным агонистам AMPA относятся и природный β‑оксозиламино‑L‑аланин.
Структуры известных в настоящее время агонистов каиновых рецепторов довольно близки к самой каиновой кислоте. Интересным примером конструирования агониста AMPA каинатного рецептора является объединение в одной молекуле фрагмента AMPA и каиновой кислоты.
Производные пролина обладают слабой агонистической активностью по отношению к рецептору AMPA, но также способно к связыванию с рецептором AMDA.
Информация в лекции "Опухолевые заболевания органов мошонки" поможет Вам.
Изомер пролина является высоко аффинным и активным агонистом AMPA каинатных рецепторов, хотя, как можно было ожидать, и не слишком селективным по отношению к каждому из подтипов. Очень сильным и очень селективным лигандом каинатного рецептора является такое простое соединение как 4‑метилглутаминовая кислота, которая в 3000 раз более селективна к каинатному, чем к рецептору AMPA и в 200 раз более селективна к каинатному рецептору, чем рецептору NMDA.
Структурные требования к выбору селективных агонистов сайта связывания глутаминовой кислоты AMPA каинатных рецепторов, отличающих их от таковых для рецепторов NMDA, не вполне ясны за исключением предпочтительности S‑конфигурации хирального аминокислотного центра.
Антагонисты AMPA каинатных рецепторов
В настоящее время неизвестны специфические сильные антагонисты каинатных рецепторов. В тоже время известны либо сильные, но неселективные, либо селективные, но слабые антагонисты рецепторов AMPA. Например, диэтиловый эфир L‑глутаминовой кислоты является слабым, но селективным неконкурентным агонистом рецепторов AMPA.
Биоизостерическая замена терминальной карбоксильной группы L‑глутаминовой кислоты на динитрофенильную привела к высоко аффинным антагонистам рецепторов AMPA. Наличие свободных фенольных и аминогрупп важно для проявления активности, поскольку она резко уменьшается у кислород и азотзамещенных аналогов. Ситуация с селективными антагонистами для AMPA каинатных рецепторов резко отличается от таковой для рецептора NMDA, для которых изучено уже несколько поколений конкурентных антагонистов.
