Комбинаторный синтез

Комбинаторный синтез

В недавнем прошлом открытие лекарственного средства начиналось с индивидуального синтеза сотен, а иногда и тысяч аналогов малоактивного препарата, в надежде повысить его активность и селективность, с одновременным снижением токсичности. В среднем, для достижения поставленной цели необходимо было синтезировать более 10 000 соединений, а чтобы получить это молекулярное множество, один человек должен был бы работать около 1000 лет.

В настоящее время поиск новых лекарственных препаратов строится на принципиально новой основе.

Теперь все начинается с расшифровки структуры генов, кодирующих белки, ответственные за проявление тех или иных биологических функций. Затем эти “мишени” (targets) получают в чистом виде и создают специальные тестовые системы, позволяющие уже не in vivo, а микрометодами, in vitro, определять биологическую активность как давно синтезированных так и вновь получаемых веществ.

Таким образом находят биологически активную структуру (hit compounds), которую модифицируя преобразуют в соединение-лидер (lead compounds), в результате оптимизации свойств которого получают лекарственное соединение (clinical candidate). Схематично этот процесс можно выразить следующим образом:

Идентификация мишени

Синтез молекулярного множества, скрининг

Определение строения и идентификация хита

Оптимизация хита

Создание соединения-лидера

Оптимизация соединения-лидера

Потенциальное лекарственное средство

Успехи геномики свидетельствуют о том, что в ближайшее десятилетие будет получено около 2000 новых мишеней и темп скрининга придется повышать, несмотря на то, что уже в настоящее время удается подвергнуть скринингу до 100 тысяч соединений в расчете на одну мишень. Поэтому если ранее скрининг отставал от синтеза, то теперь ситуация изменилась: вдобавок к образцам сотен тысяч уже известных органических веществ, составляющих так называемые исторические библиотеки, понадобилось быстро получать миллионы соединений.

Подобную задачу способно решить только особое направление в органической химии, так называемый комбинаторный синтез, позволяющий специальными приемами быстро синтезировать обширные коллекции веществ с похожей структурой, так называемые библиотеки.

Комбинаторный синтез – это одна из наиболее быстро развивающихся в последнее время областей фармацевтической индустрии. Он является наиболее важным инструментом для создания новых лекарственных препаратов. Что же такое комбинаторный синтез и почему он так важен?

Рекомендуемые материалы

Говоря попросту, комбинаторный синтез является способом получения большого числа соединений за короткое время. При этом используются обычные реакционные пути и традиционный набор исходных материалов и реагентов.

Обычно химик получает соединение, которое он выделяет, очищает и идентифицирует. При комбинаторном синтезе делается акцент на получение смеси. Строение соединения необязательно устанавливать. Необязательно выделять и очищать. Вместо этого каждую смесь тестируют на биологическую активность целиком. Если смесь не проявляет активность, то нет необходимости эту смесь более изучать и ее сохраняют. Если активность проявляется, то уже требуется идентификация каждого компонента смеси. В известном смысле комбинаторный синтез выглядит как синтетический эквивалент природного первичного океана-бульона, в котором происходил в течение эволюции случайный синтез различных химических молекул, немногие из которых проявляли биологическую активность.

Комбинаторный синтез используется в основном в двух направлениях:

1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата

Если необходимо получать большое число производных, аналогичных по строению соединению-лидеру и (или) улучшать активность соединения-лидера, то комбинаторный синтез позволяет быстро получать аналоги, которые только слегка отличаются по строению с лидером.

2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата

Поиск нового соединения-лидера является движущей силой развития комбинаторного синтеза. Столкнувшись лицом к лицу с множеством новых мишеней, фармацевтические компании испытывают проблему с идентификацией функций каждой мишени, нахождения соединения-лидера для каждой мишени и оптимизации строения лидера по возможности быстрее. Здесь появляется реальная необходимость в комбинаторном синтезе. Он обеспечивает получение огромного количества соединений, но кроме этого при таких объемах синтеза повышается шанс нахождения новых соединений-хитов. Успех достигается применением новых технологий органического синтеза.

Цель комбинаторного синтеза заключается в том, чтобы одновременно создать молекулярное множество. Это может быть достигнуто, проводя взаимодействие исходных веществ комбинаторно. Например, взаимодействие соединения X с соединением Y дает единственное соединение X-Y, тогда как комбинаторный синтез соединения X_1-n, с каждым соединением Y_1-m, дает все возможные комбинации:

Синтез каждой комбинации может быть выполнен в отдельных реакционных сосудах (параллельный синтез) или одновременно в смеси.

Существует два возможных пути реализации синтеза библиотек соединений – жидкофазный синтез и синтез на твердых подложках (твердофазный синтез). Последний имеет значительно большее распространение из-за его достаточной простоты и возможности автоматизации.