Часть 4

КАТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ.

    80% аминокислот, которые поступают в организм из желудочно-кишечного тракта, используются для синтеза белков. Остальные 20% вступают в метаболические процессы. Все эти процессы можно разделить на 2 группы:

     1. Общие пути катаболизма аминокислот (для всех аминокислот они одинаковы). В них принимает участие общая часть молекулы аминокислоты.

     2. Специфические пути метаболизма для каждой отдельной аминокислоты (разные для разных аминокислот) - участвуют радикалы аминокислот. Это - особенности обмена отдельных аминокислот.

ОБЩИЕ ПУТИ КАТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ

    1. Декарбоксилирование

    2. Дезаминирование

    3. Трансаминирование (переаминирование)

ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ

Рекомендуемые материалы

     В природе встречаются разные типы декарбоксилирования аминокислот. В организме человека происходит только окислительное декарбоксилирование. Ферменты - декарбоксилазы. Их простетическая группа представлена пиридоксальфосфатом - это активная форма витамина В₆:

     В реакциях декарбоксилирования  участвует альдегидная группа пиридоксальфосфата:

     Аминокислота соединяется с активным центром фермента, в состав которого входит альдегидная группа ПФ. Образуются Шиффовы основания (альдимины и кетимины). В результате СООН-группа становится лабильной и отщепляется в виде СО₂. Далее происходит гидролиз до соответствующего амина. Эта реакция необратима. Отнятие СО₂ происходит без окисления.

     Субстратная специфичность декарбоксилаз очень разная.

1. ГЛУТАМАТДЕКАРБОКСИЛАЗА - высокоспецифичный фермент. Работает в клетках серого вещества головного мозга. Катализирует реакцию превращения глутаминовой кислоты в гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК).

     ГАМК является медиатором тормозных импульсов в нервной системе. ГАМК и ее аналоги применяются в медицине как нейротропные средства для лечения эпилепсии и других заболеваний.

     2. ОРНИТИН-ДЕКАРБОКСИЛАЗА - высокоспецифичный фермент. Катализирует превращение орнитина в путресцин:

Образующийся ПУТРЕСЦИН (диаминобутан) является трупным ядом. В результате присоединения остатков пропиламина из путресцина могут образоваться СПЕРМИН и СПЕРМИДИН, содержащие 3 (у спермина) или 4 (у спермидина) имино- или аминогруппы.

     Спермин и спермидин относятся к группе биогенных полиаминов. Введение полиаминов в организм снижает температуру тела и кровяное давление. Полиамины принимают участие в процессах пролиферации клеток и роста тканей, а также в регуляции биосинтеза белка. Они являются ингибиторами некоторых ферментов, в том числе протеинкиназ.

     Орнитиндекарбоксилаза - это первый фермент на пути образования путресцина и остальных полиаминов, это регуляторный фермент процесса.

     В культуре клеток добавление некоторых гормонов ускоряет биосинтез орнитиндекарбоксилазы в 10-200 раз.

     Период полужизни орнитиндекарбоксилазы - 10 минут.

     Добавление в культуру клеток самих полиаминов приводит к индукции биосинтеза другого белка - ингибитора орнитиндекарбоксилазы. При раковых заболеваниях обнаружено резкое увеличение секреции полиаминов и повышение их экскреции с мочой.

3. ГИСТИДИНДЕКАРБОКСИЛАЗА

     Этот фермент имеет абсолютную субстратную специфичность - превращает гистидин в гистамин:

     Гистамин является медиатором и содержится в нервных клетках и в тучных клетках. Обладают сильным сосудорасширяющим действием. Особенно много его выделяется в очаге воспаления. Гистамин играет важную роль в проявлении аллергических реакций.

     Известно 2 типа рецепторов к гистамину:H₁ и H₂.

     Эффекты гистамина:

- расширение капилляров и повышение сосудистой проницаемости;

- понижение артериального давления;

- повышение тонуса (спазм) гладких мышц - в том числе гладкой  мускулатуры бронхов;

- усиление секреции желудочного сока;

     Некоторые из этих эффектов позволяют гистамину принимать участие в формировании аллергических проявлений.

     Антигистаминные препараты применяются с целью предотвратить образование гистамина и обладают противовоспалительным и антиаллергическим действием.  По механизму действия некоторые из них являются ингибиторами гистидин-декарбоксилазы, а другие конкурируют с гистамином за взаимодействие с рецепторами клеток.

     Например, лекарственный препарат циметидин и его аналоги блокируют Н₂-рецепторы и таким образом понижают секрецию желудочного сока. Применяются при лечении язвенной болезни желудка.

     Блокаторы Н₁-рецепторов используются в основном как противоаллергические средства - димедрол, тавегил, супрастин, пипольфен, грандаксин. Некоторые из этих препаратов вызывают сонливость.

         4. ДЕКАРБОКСИЛАЗА АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ

     Имеет широкую субстратную специфичность. Превращает несколько разных аминокислот:

     а) триптофан - в триптамин

     б) 5-окситриптофан - в триптамин (серотонин)

     в) 3,4-диоксифенилаланин - в дофамин

     г) гистидин - в гистамин

     Серотонин вырабатывается в нервной ткани. Некоторые виды головных болей (мигрени) связаны с избыточной выработкой серотонина. Серотонин сужает сосуды, регулирует свертывание крови. Обладает антиаллергическим действием. Триптамин обладает сходным эффектом.

     Аминокислота фенилаланин может в результате окисления присоединять две ОН-группы в кольце  и превращаться в диоксифенилаланин (ДОФА). Из него под действием ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ образуется дофамин. Дофамин является предшественником катехоламинов - норадреналина и адреналина.

     Кроме функции предшественника, ДОФАмин имеет свои специфические функции.  Если ДОФА метилируется, то образуется a-метил-ДОФА.  Это соединение является сильным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.  Применяется как лекарственный препарат для понижения артериального давления (называется - альдомет).

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕАКЦИЙ ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЯ АМИНОКИСЛОТ

     1. Реакции необратимы - приводят к необратимому распаду аминокислот.

     2. Образуется значительное количество СО₂ - конечного продукта метаболизма, который выводится из организма.

     3. Образуются амины,  которые обладают высокой биологической активностью. Поэтому такие амины называют биологически активными или биогенными аминами. Они являются медиаторами, с помощью которых сигнал передается от одной клетки  к другой и от одной молекулы к другой.

ИНАКТИВАЦИЯ БИОГЕННЫХ АМИНОВ

     Если биогенные амины обладают высокой биологической активностью, то они должны быстро разрушаться после выполнения своей функции.

   В организме имеются механизмы, позволяющие разрушать биогенные амины.

              МЕХАНИЗМЫ ИНАКТИВАЦИИ:

     1. Метилирование по оксигруппам тех аминов, которые такие группы содержат, либо включают оксигруппы в свою молекулу после гидроксилирования.

     Ферменты - О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ. Они переносят метильную группу на кислород. Источник метильного радикала: S-Аденозилметионин.

     После присоединения аденильного остатка АДФ к сере метионина,  метильная группа метионина становится очень мобильной и легко переносится на разные вещества. В том числе и на кислород оксигрупп.

     2. Окисление амина по аминогруппе с целью дезаминирования.

Главный путь инактивации биогенных аминов - их окисление под действием оксидаз с отщеплением аминогруппы. В результате исчезает биологическая активность амина.

Рекомендация для Вас - 13.2. Распределение скоростей в щелевом зазоре.

Оксидазы биогенных аминов: моноаминооксидаза (МАО), диаминооксидаза (ДАО), полиаминооксидаза.

Оксидазы отнимают два протона и два электрона и передают их сразу на кислород. Образуется перекись водорода, а амин превращается в ИМИН. Этот имин  легко гидролизуется без участия фермента и превращается в альдегид.  Простетической группой ферментов оксидаз является ФАД или ФМН, т.е. они являются флавопротеинами.

     Вторая реакция (гидролиз) необратима. Образовавшийся в итоге альдегид легко окисляется до карбоновой кислоты,  которая распадается до СО₂ и H₂O. МАО в клетке больше, чем ДАО.

     Угнетение МАО приволит к замедлению распада биогенных аминов. Такие лекарства продлевают период существования биогенных  аминов, что особенно важно при  их недостатке.

   Эти вещества играют роль антидепрессантов и используются, в частности, при лечении шизофрении.

     Аминокислоты декарбоксилируются в цитоплазме, а окисление аминов происходит в наружной мембране митохондрий. Поскольку реакция декарбоксилирования аминокислот и разрушение биогенных аминов происходят не одновременно, то биогенные амины могут некоторое время существовать и выполнять свою биологическую функцию.