Диссертация (Регенеративные и протекторные эффекты экзогенного пероксиредоксина 6 и паракринных факторов мезенхимальных стволовых клеток при химических и механических травмах кожи), страница 5

Сигнальные пути во время заживления ранПослетравмыклетки,участвующиевзаживленииран,взаимодействуют друг с другом для координации самых разнообразныхзадач.Впроцессевзаимодействиявовремязаживленияраныпреимущественно участвуют два типа клеток: кератиноциты и фибробласты[Werner S. et al., 2007].27На ранних стадиях после травмы провоспалительные медиаторы, такиекак IL-1 с кератиноцитом, доминируют в взаимодействиях кератиноцитов ифибробластов. В это время активность TGF-β сильно повышается вкокультурахфиробластовкератиноцитов,ноактивацияNFκBвфибробластах блокирует передачу сигналов TGF-β.

IL-1 реагирующие гены,такие как гены для связывания EGF, KGF, IL-6, эндотелин-1 (ЕТ-1) игранулоцитарно-макрофагально колониестимулирующий фактор (GM-CSF)активируются в фибробластах. Эти факторы могут затем стимулироватьпролиферациюидифференцировкукератиноцитов.Субстратныемембранные компоненты экспрессируются как кератиноцитами, так и вменьшей степени фибробластами.

В середине фазы взаимодействиякератиноцитов и фибробластов баланс эффектов, вызванных кератиноцитомIL-1 и TGF-β, начинает меняться. Активация NFκB в фибробластахснижается, и экспрессия гена TGF-β-зависимого гена становится выше.Фибробластыначинаютувеличиватьсинтезкомпонентовбазальноймембраны. Механическое натяжение сильно развито в фибробластах внепосредственнойблизостиккератиноцитам.IL-1,полученныйизкератиноцитов, все еще присутствует, но оставшаяся активация NFκB вфибробластах, по-видимому, лишь незначительно блокирует передачусигналов TGF-β. Компоненты базальной мембраны сильно выражены вфибробластах и способствуют образованию организованной зоны базальноймембраны.

[Werner S. et al., 2007].3.5. Окислительный стресс и регенерация раныКлетки в аэробных организмах постоянно производят активные формыкислорода (АФК) во время нормальных метаболических процессов, и ихпроизводство повышается при патологических состояниях. В то время какАФК поддерживают различные физиологические процессы, они частовызывают опасный для жизни ущерб. В процессе заживления ранфизиологическая роль и молекулярные механизмы реакций, связанных с28АФК, были исследованы при различных патологиях [Sen C.K. and Roy S.,2008; Schäfer M. and Werner, S., 2008]. В частности, хорошо изученапатологическая роль АФК в воспалительной фазе. В воспалительной фазенейтрофилы и макрофаги, достигая раневого поражения, начинают выделятьбольшие количества АФК наряду с провоспалительными цитокинами[Goldman R., 2004] и протеолитическими ферментами, такими какматриксная металлопротеиназа [Gill S.E.

and Parks W.C., 2008]. NADPHоксидаза экспрессируется на высоких уровнях в плазматических мембранахвоспалительных клеток и активируется во время фагоцитоза, что приводит кполучению большого количества супероксидных радикальных анионов[Bedard K. and Krause K.H., 2007]. Сгенерированные АФК непосредственноатакуют инвазивные патогены и убивают их, чтобы помочь фагоцитозу.Однако чрезмерно продуцируемый супероксид повреждает окружающиеткани.Супероксидмолекулярногодисмутируюткислородалибодоперекисиводородасупероксиддисмутазой(H2O2)(SOD),илибоспонтанной реакцией.

H2O2 детоксифицируют пероксидазами, такими каккаталаза, глутатионпероксидаза (GPX) и пероксиредоксин (Prx), чтобыизбежать реакции Фентона, которая возникает в присутствии ионовпереходных металлов, таких как железо или медь, и образует гидроксильныерадикалы, наиболее вредные АФК.По сравнению с иммунными клетками, АФК продуцируются другимиклетками на гораздо более низких уровнях. Низкие уровни АФК играютфизиологическую роль, в частности, как клеточную сигнализацию [RheeS.G., 2006; Marinho H.S.

et al., 2014]. Роль сигналов АФК в ангиогенезехорошо изучена [Bretón-Romero, R. and Lamas, S., 2014]. Умеренные уровниH2O2 регулируют производство фактора роста эндотелия сосудов (VEGF),ключевого ангиогенного фактора роста в кератиноцитах и приводят кускорению ангиогенеза [Roy S.

et al., 2006]. Оксиды кисорода играютрешающуюрольвмодулированиипролиферациисосудистыхэндотелиальных клеток, но они дифференцируются в васкулогенезе29посредством генерации АФК [Jiang F. et al., 2011]. АФК также участвуют вэпителизации. H2O2 запускает активацию рецепторов эпидермальногофактора роста (EGF) и фактора роста кератиноцитов (KGF) [Marchese C.

etal., 2003] и индуцирует продукцию TGFα (члена EGF) в фибробластах[Vivekananda J., 1994]. Таким образом, H2O2 может поддерживать миграциюи пролиферацию эпидермальных клеток. Сигнальная роль H2O2 на самомделе демонстрируется in vivo [Niethammer P. et al.,2009]. Так, происхождениеH2O2 объясняется активностью двойной оксидазы (Duox) в эпителиальныхклетках. Снижение концентрации Duox1 уменьшает производство H2O2вокруг места раны и одновременно ухудшает поставку лейкоцитов на местораны.

Однако чрезмерное количество АФК оказывают замедляющеедействие на ангиогенез. В некоторых ферментах, участвующих в сигнальныхпутях, таких как фосфотирозинфосфатаза, сульфгидрильные остатки,которые действуют как каталитический центр, очень чувствительны кокислительной модификации и имеют тенденцию страдать от окислительнойинактивации [Cho S.-H. et al., 2004].Таким образом, избыточное количество АФК сигнализирует онесбалансированномредокс-гомеостазе,чтоприводиткнарушениюзаживления ран. Диабет, старение, иммунодефицит и недоедание являютсятипичными причинами отсроченного заживления ран.

В этих патологическихсостоянияхвозникаетокислительно-восстановительныйдисбалансинаблюдается повышенное окислительное повреждение [Rasik A.M. andShukla A., 2000].3.6. Современные препараты для лечения кожных ранЧтобы точно выбрать способ лечения той или иной раны, необходимоточно оценить поражение, тщательно идентифицируя стадию заживления[Das S. and Baker A.B., 2016]. Кроме того, оценка преимуществ и затратявляется одним из аспектов, которые следует учитывать при выборе типа30лечения, который должен соответствовать характеру, расположению иразмеру раны.

Несмотря на то, что существует широкий выбор средств длярегенерации кожных покровов, ни один тип не соответствует требованиям,предъявляемым ко всем типам кожных поражений. [Brölmann FE. et al., 2012;Dissemond J. et al., 2012; Heyer K. et al., 2013; Klein S. et al., 2013]. Кроме того,обычновозникаетантисептическихнеобходимостьсредствдляпримененияпредотвращениядезинфицирующихбактериальногоиимеханического загрязнения раны.Альгинат (альгинатные повязки) состоят из рыхлой повязки. Послеконтакта с натриевыми солями, присутствующими в крови или в раневыхвыделениях, альгинатные волокна поглощают выделения для образованиявлажного гидрофильного геля [Walker M., 2003].

Альгинаты используютсядля глубоких ран, либо для их очистки или содействия грануляции. Согласноисследованию, ионы кальция, присутствующие в альгинатах, увеличиваютпролиферацию фибробластов. Отсутствие кальция в экссудате вызываетбыструю деградацию альгинатного геля, в то время как наличиеопределенной концентрации кальция предотвращает деградацию геля втечение одного месяца [Wang L., 2003].Гидрогели- это препараты, содержащие до 95% воды, наряду сорганическими добавками, такими как пектин и крахмал, или желирующиеагенты. Гидрогели могут обеспечивать влагу ране, а также абсорбироватьизбыточный раневой экссудат. Они особенно подходят для сухих ран, чтобыоблегчитьаутолитическуюдеменцию.Гидрогелиможнотакжекомбинировать с различными другими перевязочными материалами, чтобысохранить эти или другие структуры влажными. Однако гидрогели имеютнизкую механическую прочность и, следовательно, могут привести кнакоплению жидкости и разрушению здоровых тканей [Blair S.

D., 1990].Гидроколлоидные повязки состоят из комбинации гелеобразующихагентов (карбоксиметилцеллюлоза, желатин и пектин), эластомеры иадгезивы. Когда повязка поглощает экссудат раны, гидроколлоидная масса31сжижается с образованием вязкого геля. В форме геля они быстро становятсяпроницаемые для воздуха и воды. Гидроколлоиды используются главнымобразом для поверхностных ран с небольшим количеством экссудатов, длясодействия гранулированию или эпителизации [Inngjerdingen K., 2004].Губчатые (абсорбирующие) повязки состоят из полиуретановой пеныи имеют клейкие границы. Повязки поддерживают оптимальную влажнуюсреду с теплоизоляцией, обладают хорошими абсорбирующими свойствами иудобны для ношения [Lay-Flurrie K., 2004].

Пористая структура повязокделает их гибкими в использовании. Они могут использоваться для леченияполнослойныхкожныхран,такжеиспользуютсядлялечениягранулирующих ран [Martin L., 2002]. Из-за влагопоглощающих иизоляционных свойств, они используются в качестве первичных раневыхповязок.Хитозан является биополимером, который получен из хитина. Ондоступен в раневых повязках или в виде спрея. Считается, что онспособствуетположительноразличнымзаряженнуюаспектамзаживленияповерхность.ран,Продуктыучитываяхитозанаегомогутиспользоваться на всех этапах обработки раны после выполнения адекватнойоценки.

Они также могут быть использованы для достижения гемостазапосле хирургического вмешательства. Хитозановые повязки превосходят посвойствам синтетические [Mian M., 1992].Гиалуроновая кислота образует гидрофильный гель при контакте сраневым экссудатом. Средства, содержащие гиалуроновую кислоту, частоиспользуются для ран с большим количеством экссудатов для содействиягрануляции и для очистки раны. В зависимости от типа раны и количестваэкссудата гиалуроновая кислота может применяться в сухой форме или всочетании с раствором Рингера; образование геля абсолютно необходимо длявысвобождения гиалуроновой кислоты.