Диссертация (Клиническое значение эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских и перинатальных осложнений), страница 6

Доказано, что PECAM-1 играет роль триггера длявнутрисосудистой цитотрофобластической инвазии: повышение экспрессии этоймолекулы на цитоплазаматической мембране эндотелиоцитов может повлечьнарушение процессов инвазии трофобласти и привести к спонтанному выкидышув ранние сроки беременности [62].У беременных с урогенитальной инфекцией при угрозе прерываниябеременности выявляется дисбаланс процессов пролиферации, дифференцировки33и апоптоза иммунокомпетентных клеток, сопровождающихся увеличением клетокс супрессорно-цитотоксической активностью [152], что инициирует поражениеэндотелиальных клеток. Патоморфологическая картина спонтанного выкидышахарактеризуетсядоминированиемявленийнарушенияпроцессовкровообращения, наличием значительных очагов кровоизлияний, возникающихна фоне резко выраженной дезорганизации процессов апоптоза [119].

Тканеваягипоксия, сопровождающая пролиферацию цитотрофобласта и развитие сосудовворсин, активирует апоптоз в пораженных клетках. А.S. Levy et al. (2009)обнаружилиповышенныйуровеньапоптозапритакихгестационныхосложнениях, как невынашивание беременности, преэклампсия и т.п. [169].

Поданным K. Saleem Alkasiy et al. (2010) при эклампсии определяются следущиеморфологические изменения в плацентарных сосудах: истончение базальноймембраны, отложение коллагена и фибрина в стенке, апоптоз эндотелия,агрегацию тромбоцитов и т.д. [191] – факторы, запускающие механизмэндотелиальнойдисфункции.Приисследованииплацентженщинспреэклампсией было найдено, что микроворсинки мембран синцитиотрофобластаингибируют пролиферацию клеток эндотелия in vitro [162].

Гипоксия в плацентепровоцирует синтез факторов, негативно влияющих на эндотелиоциты изапускающих механизм декомпенсации их функции, что в свою очередьусугубляеттечениеплацентарнойнедостаточности[55;101].Главнымифакторами, регулирующими ангиогенез во время беременности, являютсясосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и плацентарный фактор роста(PIGF) [55; 64; 186].

Эти факторы повышают выработку эндотелиоцитамивазодилатаоров, влияют на ангио- и васкулогенез, стимулируют мобилизациюмезенхимальных предшественников эндотелиальных клеток, которые участвуют вваскулогенезе.Снижение активности синтеза NO рассматривают как предиктор развитияпреэклампсии[33;194].Преэклампсиясопровождаетсяуменьшениемконцентрации продуктов деградации NO в 1,4 раза в сравнении с показателямиздоровых беременных [45]. Активация клеток эндотелия приводит к повышению34концентрации в плазме крови вазоконстрикторов, прокоагулянтных веществ имедиаторов [118; 120; 124; 134; 141; 176]. Есть данные, что изменениеконцентрации этих медиаторов в материнском кровотоке при преэклампсиисоответствует степени тяжести заболевания: так при тяжелой форме уровеньтромбоксана превышает физиологические значения в 2,6 раза, тогда каксодержание простациклина прогрессивно уменьшается по мере утяжеленияпатологии [90].

В литературе описывается снижение содержания простациклина уженщин с преэклапсией по сравнению с контрольной группой. Обнаруженакорреляция между снижением концентрации плацентарного фактора роста PIGF,участвующего в патогенезе эндотелиальной дисфункции, и повышением частотыразвития преэклампсии и отслойки нормально расположенной плаценты [101]. Поданнымдругогоисследования,развитиеэклампсиисопровождаетсясущественным повышением уровня гомоцистеина в плазме крови, кроме того,продемонстрирована связь между его концентрацией и степенью выраженностипреэклампсии [7].

В многочисленных литературных источниках зафиксированоповышение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов приразвитии преэклампсии [45; 161; 165]. Показано, что средняя степень нефропатиисопровождается увеличением количества десквамированных эндотелиоцитов в 2,3раза, тяжелая степень – в 4,2 раза по сравнению с показателями контрольнойгруппы беременных [38].Деструкция эндотелия и появление на внутреннем слое сосудов участковдеэндотелизации создают условия для прямого воздействия нейрогормонов нагладкомышечные клетки [25; 72; 161].

Оксфордской группой ученых доказано,чтоIIфазаплацентарнойболезнисопровождаетсяобнажениемсубэндотелиальных структур в спиральных артериях [169]. По данным некоторыхисследователей, признаки эндотелиальной дисфункции выявляются у всехбеременных с преэклампсией [111; 152].В литературе встречается определение эклампсии, как острого эндотелиозамелких сосудов, при котором происходит изменение гемостазиологическихсвойств [102].

В крови пациенток с преэклампсией обнаруживаются комплексы35гуморальных факторов, свидетельствующих об активации эндотелия (цитокины,хемокины, растворимые формы молекул клеточной адгезии, компонентыэндотелиальногогликокаликса)плацентарныхцитокинов,(гиподинамия,ожирение,[193].которыеГипоксиянафонегипергликемия,вызываетвыработкусопутствующейгиперлипидемия,патологиитабакокурение,коагулопатия) и медиаторов воспаления инициируют развитие преэклампсии.Повышению экспрессии цитокинов способствует хроническая инфекция [81].

Поданнымлитературныхисточников,медиаторывоспаленияспособствуютэкспрессии на эндотелиальных клетках молекулы ICAM-1 [39], что способствуетадгезии лейкоцитов на поверхности эндотелия, формирует иммунное воспаление,приводящее к васкулопатии [42; 107; 124]. С другой стороны, нарушениепроцессов инвазии и ангиогенеза в трофобласте потенцирует системнуювоспалительную реакцию и гипоксию ткани плаценты [107; 120; 146], что в итогеактивирует апоптоз синцитиотрофобласта, частицы которого повреждаютэндотелий сосудов [173].Доказана роль генетического полиморфизма NO-синтазы NOS в развитииплацентарной недостаточности и преэклампсии [43; 63].

В научной литературеимеютсяданные,свидетельствующиеотом,чтопреэклампсияможетсопровождаться снижением активности NO-синтазы. Лабораторные исследованияподтвердили подавление активности NO-синтазы у беременных крыс, чтосопровождается такими симптомами, как гипертензия, протеинурия, задержкавнутриутробного развития [165].

Кроме того, доказано, что мутации в гене NOсинтазыпровоцируютболеераннееначалоиболеетяжелоетечениепреэклампсии [110].Вышеуказанныепроцессыдестабилизируютработуэндотелиальногоаппарата и запускают механизм поражения микроциркуляторного русла. Поданнымнаучныхисточников,перенесеннаяпреэклампсияспособствуетсохранению высокого уровня ГЦ у женщин до 7 суток послеродового периода, аповышение количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов впериферической крови сохраняется до 40 дней после родов [97].36По данным К.

Tertemiz et al. (2009), васкулогенез формирующейся плацентынапрямую связан с активностью апоптоза [199]. Формирование третичных ворсинначинается с 20-го дня беременности и сопровождается появленнием в мезенхимеворсин гемангиобластов и ангиогенных клеточных островков.

В исследованиибыло показано повышение экспрессии молекул эндотелиальной клеточнойадгезии CD 31 (PECAM-1) в ангиогенных клеточных островках. Световаямикросокпия препаратов обнаружила в клетках морфологические признакиапоптоза (кариопикноз, апоптозные тельца), при этом степень активностиапоптоза и васкулогенеза была прямопропрциональна. A.S. Levy с соавт.

(2009)утверждают,беременностичтопроцессы[169].апоптозаИндукциянапрямуюапоптозасвязаныприводиткспатологиейредукцииклетоксинцитиотрофобласта, что вызывает тканевую гипоксию. Фетоплацентарнаянедостаточность, прогрессирующая на фоне эндотелиальной дисфункции,являетсяоднойизосновныхпричинповышениязаболеваемостиуноворожденных, а также нарушений физического и психического развития детейна первом году жизни [132].Доказано повышение частоты СЗРП при наличии у матерей полиморфизмаNO-синтазы NOS [167].

По данным литературы, при нарушении имплантацииразвиваетсягипоксическаядисрегуляцияплацентарногоангиогенеза,изменяющая экспрессию цитокинов, что провоцирует развитие СЗРП [80].Гипоксия трофобласта сопровождается увеличением концентарции TNF-α и ИЛ-1.Опытным путем показано, что введение ангиотензина II и гипоксия визолированном котиледоне сопровождается ростом уровня TNF-α в плацентарнойткани у женщин с СЗРП [183]. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови при СЗРП в Iтриместре в 3 раза превышает физиологическую норму. Отмечено увеличениеVEGF в плазме крови беременных при развитии СЗРП: в I триместре отмечаетсяувеличение в 2 раза, а во II триместре – в 3,5 раза, по сравнению с показателямиконтрольной группы [81].Патология беременности влияет на формирование основных систем у плодаи новорожденного, в том числе и на состояние соудистой системы.37Внутриутробная гипоксия изменяет метаболизм эндотелиоцитов у плода, которыесинтезируютмедиаторывоспаленияиростовыефакторы,активируюткоагуляцию в младенческом возрасте [94].

Изменение содержания NO и уровняэндотелина в плазме новорожденных ассоциируется с развитием церебральнойишемии,нарушениямисердечно-сосудистойсистемыХроническая[127].плацентарная недостаточность, СЗРП и перенесенная гипоксия являютсяосновными инициаторами эндотелиальной дисфункции в детском возрасте.Содержание общего нитрита и ЭТ-1 в пуповинной крови у детей матерей сартериальнойгипертензиейположительнокоррелируетсналичиемвнутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных.

Кроме того, установленаположительная корреляция между концентрацией ЭТ-1 в пуповинной крови ихронической гипоксией плода, содержанием общего нитрита и нитрата иразвитием СЗРП. Положительные корреляционные связи также отмечаютсямежду частотой выявления открытого артериального протока и уровнемэндогенного нитрита у новорожденных в 3-месячном возрасте [127].По данным литературы преэклапмсия и хроническая плацентарнаянедостаточность вызывают у новорожденных снижение уровня в плазме кровиNO и активацию ангиогенных факторов роста [12].