Диссертация (Клиническое значение эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских и перинатальных осложнений), страница 5

Селектины – гликопротеины,экспрессирующиеся на лейкоцитах (L-селектины), тромбоцитах (Р-селектины),эндотелиоцитах (Е-селектины) и играют важную роль в инициации связыванияэндотелиоцитов и клеток крови в зоне воспаления [163].Интегриныобнаруживаются–насемействородственныхэндотелиальныхмолекулклетках,адгезии,лимфоцитах,которыемоноцитах,тромбоцитах, участвуют в адгезии клеток крови к эндотелию, связываются скомпонентами комплемента или факторами свертывания. Суперсемействомолекул адгезии, относящихся к генам иммуноглобулинов, экспрессируется наэндотелиоцитах и, являясь лигандами для лейкоцитарных интегринов, играетважную роль в процессах взаимодействия эндотелиальных клеток и лейкоцитов.27К ним относятся межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1; CD54),межклеточная молекула адгезии 2, тромбоцитарно-эндотелиальная молекулаадгезии 1(РЕСАМ-1; CD31), сосудистая молекула адгезии 1(VCAM-1).

Этимолекулыэкспрессируютсянаповерхностиэндотелиоцитов,лейкоцитов,тромбоцитов, эритроцитов и появляются в крови в растворимой форме sPECAM,sICAM и sVCAM [73]. Функция этих молекул заключается в передаче сигналамежклеточного взаимодействия, что, в частности, провоцирует диапедезлейкоцитов через стенку сосудов, а также инициирует тромбоз.

Кроме того, влитературе описывается стимулирующее влияние РЕСАМ-1 на процесс апоптозаэндотелиоцитов [163].Главным регулятором свойств адгезивных контактов эндотелиальныхклеток являются молекулы Е-кадгерина, мембранного белка, который черезадаптерные молекулы связан с цитоскелетом эндотелиоцитов. Повреждениетканей, воспаление, сдвиг напряжения тока крови и т.п. вызывают резкоеусиление адгезии между клетками крови и сосудистой стенкой [58; 75].Запускается механизм адгезии лейкоцитов к поверхности активированныхэндотелиальных клеток, потенцируя реакции воспаления.

Повышается агрегациятромбоцитов и их адгезия к поврежденному эндотелию, и тем самым запускаетсямеханизм эндотелиальной дисфункции [124].Влитературемолекулярнуюпоказано,архитектуручтомедиаторыгликокаликса,чтовоспаленияпроявляетсязатрагиваютвизменениирецепторной функции эндотелия [39]. Структурные изменения гликокаликсаприводят к формированию неоантигенов [168], что запускает механизмаутоиммунных реакций.

В результате эндотелиальные антитела разрушаютгикокаликс, что снижает механочувствительность клеток эндотелия и инициируетдеструктивные изменения в эндотелиальном слое [15].ПоданнымА.Д.МакацарияиВ.О.Бицадзе(2012),патогенезантифосфолипидного синдрома включает деструкцию эндотелиальных клеток.

Висследованиях in vitro было продемонстрировано, что антитела к фосфолипидаминициируютапоптозэндотелия,связываясьсповерхностьюклеток,28подвергнутых апоптозу, а также сами вызывают апоптоз. Универсальнымусловиемдляразвитияфосфолипидовмембранапоптозаклеток,являетсятакраннееназываемая,перераспределение«потеряасимметрии»фосфолипидных мембран, что предшествует фрагментации ДНК и нарушениюцелостности мембраны клетки [14]. Участие АФА в активации апоптическойгибели эндотелиальных клеток, вероятно, определяет один из механизмовнарушения микроциркуляции при АФС.У пациентов с урогенитальной инфекцией формирование иммунногоответа сопровождается нарушением дифференцировки, пролиферации и апоптозаиммунокомпетентных клеток,повышением маркеров апоптоза CD95+ иAnnexinV+, увеличении экспрессии молекул адгезии, усилении продукциипровоспалительных цитокинов IL-1, IL-8, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-y в сывороткекрови [152].

В литературе описывается влияние острой герпетической инфекциина интиму сосудов [76]. Chlamydia pneumoniae тропны к клеткам эндотелия,провоцируя локальное воспаление и атеросклероз [106]. У больных схроническимвируснымэндотелиальнымигепатитомСобнаруженакорреляциямеждумаркерами поражения эндотелиоцитов, фиброзом печени иуровнем вирусной нагрузки [130].Немаловажную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции отводятгипоксии, возникающей на фоне хронической ишемии.

Гипоксия провоцируетповышение концентрации медиаторов воспаления (ИЛ-6, α-TNF и др.) индуцируядисфункцию эндотелия [72]. В условиях формирующегося ишемического стрессана фоне гипоксического поражения органов-мишенией, запускаются процессымассированногоапоптозаэндотелиоцитов,которыйявляетсяосновныммеханизмом поражения эндотелия при эндотелиальной дисфункции [20; 166]. Поданным литературы, апоптоз эндотелиоцитов индуцируют медиаторы воспаления,гомоцистеин, а также активные радикалы кислорода, продуцирующиемые вусловиях гипоксии НАДФ-оксидазами эндотелиальных и гладкомышечныхклеток [78].29В работах некоторых исследователей указывается, что даже избыточноевыделение оксида азота делает его токсичным и может стимулировать апоптоз[27; 33; 40; 87]. Избыточная продукция NO приводит к образованиюпироксинитрита и гидроксирадикала, что определяет падение клеточногоэнергетического потенциала, повреждение ДНК и гибель клеток.Усилениеклеточногоапоптозасопровождаетсяактивациейпротивовоспалительных и антиапоптотических механизмов, направленных науменьшение провоспалительного и тромбогенного потенциала эндотелиоцитов[20].

Разворачивающаяся системная эндотелиопатия, в свою очередь, приводит кдезадаптации микроциркуляторной системы и усугубляет гипоксию тканей,замыкая порочный круг гипокическх нарушений в ткани. Деструкция интимысосудов, обнажение субэндотелия инициируют реакции коагуляции, вызываетстойкий вазоспазм, что играет ключевую роль в патогенезе многих системныхпатологий:атеросклероза,гипертонии,инсультов,легочнойгипертензии,сердечной недостаточности, ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета.Таким образом, в основе патогенеза эндотелиальной дисфункции лежитнарушение синтеза многочисленных сосудистых факторов, приводящее кстимулированной активности, истощению и повреждению эндотелиоцитов.

Влитературе мы нашли большое количество исследований, изучающих влияниеразличных медиаторов на состояние эндотелиальной системы. Тем не менее,важным моментом исследования патологии является изучение не только фактороввозникновения заболевания, но и сам процесс повреждения ткани. Ключевыммеханизмом деструкции эндотелия является апоптоз, и исследование в этомнаправлении дополняет наши знания о системных нарушениях сосудистого русла,что неразрывно связано с разработкой новых путей профилактики и леченияданной патологии.2.3.Эндотелиальная дисфункция и беременностьВ последнее время повреждениям эндотелиального аппарата отводятнемаловажную роль в развитии акушерской патологии.

Материнский организм30адаптирует сосудистый статус путем изменения секреции вазодилататоров ивазоконстрикторов, а также коррекции системы гемостаза. При физиологическомтечении беременности с ранних сроков происходит изменение синтезаэндотелиальныхфакторов,чтосвязаносостимуляциейэндотелияформирующимся фетоплацентарным комплексом [150]. При имплантацииэмбрион повреждает стенку маточных сосудов, моделируя кровоток в них [14].Отмечается рост выработки вазодилатирующих субстанций – простациклина иоксида азота [50]. Так, продукция основного вазодилататора оксида азота NOвозрастает с первых недель гестации. Максимальная концентрация в плазме кровиоксида азота отмечается в 28 недель беременности и достигает 29 ммоль/л, в IIIтриместре концентрация оксида азота снижается до 25 ммоль/л [18; 177].

Уровеньвазокнстриктора эндотелина-1 претерпевает схожие изменения во времябеременности: его показатель в I триместре беременности 3,6 пг/мл, во IIтриместре достигает максимальной концентрации 8,7 пг/мл, а к родам снижаетсяи составляет 6,6 пг/мл [42; 177]. При гестации отмечается изменениеконцентрации в плазме крови васкулярного эндотелиального и плацентарногофакторов роста (VEGF и PIGF), источником которых является цитотрофобласт.При физиологическом течении беременности в I триместре преобладает секрецияVЕGF, со II триместра отмечается повышение концентрации PIGF [34; 61].

Прифизиологически протекающей беременности отмечается рост тромботическихфакторов, синтезируемых эндотелиоцитами – фактора Виллебранда и ингибитораактиватора плазминогенаPAI-1 [157]. Вэндометрииприимплантацииповышается содержание PAI I и тканевого фактора (TF). Во II триместреотмечается рост тромбогенных факторов эндотелиальной системы – фактораВиллебранда и тромбоксана. К концу II триместра в сыворотке крови материвозрастает содержание тромбомодулина и фибронектина [150].

Умереннаяактивация коагуляционного потенциала при беременности необходима дляисключения кровотечения из маточных сосудов при инвазии трофобласта [158].По данным литературных источников, достаточный уровень материнскихпрокоагулянтныхфакторовсвертыванияважендляформирования31цитотрофобластического щита, определяющего адекватную инвазию трофобласта[5].

Эти данные позволяют предположить, что даже при физиологическомтечении беременности изменение концентрации в сосудистом русле вазоактивныхи прокоагулянтных веществ создает предпосылки для нарушения сосудистогогомеостаза, что может инициировать развитие эндотелиальной дисфункции [150;177].Во время беременности состояние эндотелиальной системы проходитнесколько стадий.

В зависимости от уровня продукции эндотелиальныхмедиаторов различают стадию стимуляции, стадию активации и непосредственноэндотелиальную дисфункцию – фазу декомпенсации, сопровождающуюсяфункциональным угасанием, гибелью и десквамацией эндотелиальных клеток[117]. Состояние стимуляции и активации можно отнести к физиологическомупроявлениюработыфетоплацентарногоэндотелиальногокомплекса.аппаратаСрыввходекомпенсаторныхстановлениявозможностейэндотелиального аппарата и определяет развитие дисфункции эндотелия, чтопровоцирует развитие сосудистых нарушений [21; 133].

Данные измененияприводят к полиорганным нарушениям и определяют клинику гестационныхосложнений [109; 193]. Дезорганизация процессов инвазии трофобласта в Iтриместре беременности ведет к ишемии плаценты и определяет развитиеплацентанойнедостаточности,котораясопровождаетпрактическивсегестационные осложнения: невынашивание беременности, преждевременныероды, эклампсия, хроническая гипоксия плода, СЗРП и т.п.

[105]. Изменения вплацентарномкровотокесопровождаютсяповышениемсопротивлениядецидуальных сосудов, снижением кровотока и, как следствие, гипоксией тканей.Выше перечисленные факторы усиливают генерализованное поражение интимысосудов [189], замыкая порочный круг сосудистой патологии в фетоплацентарномкопмлексе при осложненном течении беременности.Внаучнойлитературевстречаетсябольшоеколичестворабот,подтверждающих роль эндотелиальной дисфункции в развитии акушерской иперинатальнойпатологии(преждевременноепрерываниебеременности,32преэклапсия, фетоплацентарная недостаточность, СЗРП и т.д.).

[46; 55; 68; 109;150].По данным литературы, изучение спиральных сосудов у женщин с раннимирепрдуктивными потерями продемонстрировало снижение производных оксидаазота в сыворотке крови: при неразвивающейся беременности этот показательснижается в 2,5 раза по сравнению с показателями контрольной группы.Концентрация вазокнстриктора эндотелина-1 в сыворотке крови, наоборот,возрастает в 5 раз у пациенток с несостоявшимся выкидышем [2]. Кроме того, приранних репродуктвиных потерях отмечается снижение Е-селектина в 1,5 раза [3;79]. По данным другого исследования, при угрожающем самопроизвольномвыкидыше в I триместре выявляется повышение экспрессии сосудистогоэндотелиального фактора роста (СЭФР), эндотелина-1, ФНО-α [131].Локальныегеморрагии,сопровождающиесамопроизвольныйабортпровоцируют депонирование тромбина, увеличивающего количество рецепторовVEGF и РEGF [34; 73; 156].

Кроме того, тромбин определяет ишемию тканей,нарушая васкуло- и ангиогенез, а также ремоделирование спиральных сосудов,повреждение эндотелия [136; 165; 181; 200], что, в конечном счете, инициируетразвитие гестационных осложнений [61; 112; 136; 196; 198].Доказаноучастиемолекуладгезиивпатогенезебеременности. Обнаружено, что эндотелиальная молекуланевынашиванияклеточной адгезииPECAM-1 вовлечена в процессы ангиогенеза при эмбриональном развитии сранних сроков гестации. Экспрессия PECAM-1 предшествует появлению ираспространениювнутрисосудистыхдефектовэндотелиальногопокровамиометральных артерий.