Диссертация (Клиническое значение эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских и перинатальных осложнений), страница 4

Тканевой активатор плазминогена (tPA) –белок, относящийся к группе секретируемых протеаз, превращающий проферментплазминоген в активную форму – плазмин, являющийся фибринолитическимферментом. PAI-1 синтезируется эндотелием, гладкомышечными клетками,мезотелием и мегакариоцитами. Кроме того, данный медиатор депонируется втромбоцитах в неактивной форме, и на месте повреждения активированныетромбоциты выделяют PAI-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина [4].Атромбогенные вещества эндотелиальных клеток: оксид азота, активаторплазминогена (tPA), простациклин. В физиологических условиях образованиеатромбогенных веществ преобладает над образованием тромбогенных, чтообеспечивает тромборезистентность кровеносных сосудов [75].22Стимуляторы роста клеток – белки и гликопротеиды, синтезируемыеэндотелиоцитами, которые оказывают митогенное действие на различные клетки:эндотелиальный фактор роста, ангиотензин, эндотелин, супероксидные радикалы.Ангиогенез и репарация эндотелиальных клеток являются ключевым звеномподдержания гомеостаза сосудистой системы.Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) – один из основныхиндукторов ангиогенеза [27; 135].

Экспрессия СЭФР стимулируется множествомпроангиогенных факторов, а его уровни регулируются такими факторами среды,как рН среды, давление и концентрация кислорода. СЭФР индуцирует адгезиюлейкоцитов и трмбоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, он оказывает наэндотелиоциты антиапоптический эффект. Доказано, что снижение уровня СЭФРактивизирует процессы апоптоза эндотелия, что приводит к обнажениюсубэндотелиальных структур [27]. СЭФР стимулирует продукцию оксида азота, атакже регулирует экспрессию молекул адгезии, обеспечивая репарационныепроцессы в эндотелии [24].Ингибиторы пролиферации и роста клеток: NO, простациклин, Снатрийуритический пептид.Медиаторы воспаления, продуцируемые эндотелиоцитами: фактор некрозаопухоли (ФНО), супероксидные радикалы, интерлейкин-1, интерлейкин-6 [50].ФНО – внеклеточный белок, многофункциональный провоспалительный цитокин,синтезирующийся моноцитами, макрофагами и эндотелиоцитами,влияет нафункционирование эндотелия, липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивостьк инсулину [100].

При попадании в организм чужеродного белка-антигена(микроорганизмы, токсины, продукты опухолевого роста) уже в течение первых2-3 часов ФНО достигает максимальной концентрации и стимулирует продукциюинтерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. Интерлейкины – это цитокины, которые прииммунном ответе отвечают за активацию и взаимодействие иммунокомпетентныхклеток. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) усиливает хемотаксис макрофагальных клеток инейтрофилов, выполняет функцию фактора роста Т- и В-лимфоцитов.

Кромеэтого доказано влияние ИЛ-1 на эндотелий сосудов, хондроциты, адипоциты и23эпителиальные клетки. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является активатором продукциииммуноглобулинов и фактором роста В-лимфоцитов. Основная функцияинтерлейкина-8 (ИЛ-8) заключается в усилении хемотаксиса нейтрофилов и Тлимфоцитов [152].Основнымингибиторомвоспаления,секретируемымэндотелиальнойсистемой, является NO.Существует 2 уровня секреции эндотелиоцитами активных веществ:базальный уровень, соответствующий физиологическому состоянию сосудистойсистемы, и стимулированный уровень. Постоянно эндотелиальные клеткивырабатывают оксид азота и простациклин, поддерживающие базальный уровеньвазодилатации. При повреждении эндотелий начинает синтез веществ, ролькоторыхзаключаетсяповреждающеговосстановлениифакторасреды.гомеостазаПриинейтрализациистимулированнойактивностиэндотелиоциты синтезируют фактор фон Виллебранда, активатор тканевогоплазминогена (tPA), эндотелин-1, фактор некроза опухоли, интерлейкины и др.[64], что запускает патологический механизм повреждения самого эндотелия,определяя основу патогенеза эндотелиальной дисфункции.Как видно из выше изложенного, эндотелиальный аппарат представляетполноценнуюсистемусосложноймногокомпонентнойструктурой,определяющей сосудистый гомеостаз.

Дестабилизация элементов данной системыинициирует патологические реакции, активирующие механизм эндотелиальнойдисфункции, которая является одной из основных причин развития патологиисосудов. Изучение механизмов нарушения функции эндотелия может служитьважным направлением профилактики и лечения множества заболеваний,сопряженных с поражением сосудистой системы.1.2.2.Механизмы поражения эндотелияИзучение дисфункции эндотелия требует понимания патогенетическихмеханизмовнарушениягомеостазасосудистойсистемы.Рецепторынаповерхности цитоплазматической мембраны эндодотелиоцитов восприимчивы к24химическим и физическим повреждениям, которые индуцируют секреторнуюактивностьэндотелиальнойсистемы[50].Постоянноеприсутствиемеханического, инфекционного, иммунного или других раздражающих агентовистощает выработку оксида азота и простациклина – медиаторов, которыесинтезируются эндотелиальными клетками в базальном режиме и поддерживаютфоновый режим вазодилатации.

Под эндотелиальной дисфункцией понимаютстадию, следующую за длительной активацией эндотелиальной системы ипроявляющуюся в дисбалансе синтеза эндотелиоцитами активных веществ,обеспечивающих нормальное функционирование всех эндотелий-опосредованныхпроцессов[161].Происходитснижениеспособностиэндотелиоцитовадаптироваться к измененным условиям, что выражается в искажении еёсекреторной функции и нарушении гомеостаза сосудистой системы [27; 33; 87].Деструкция же интимы, деэндотелизация сосудов сопровождаются воздействиеммедиаторов непосредственно на гладкомышечные клетки[25; 27; 72; 161],потенцируя вазоспазм.

Деструктивные изменения в эндотелиальном аппаратеприводят к полиорганной дисфункции и определяют клинику системныхнарушений [108].К факторам, вызывающими повышение активности эндотелия,относят:нарушение скорости кровотока, гипоксия и оксидативный стресс [72; 194],атеросклероз, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам [104], системныеи локальные медиаторы воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-8 и др.),вырабатываемыелейкоцитамиикаксамимиэндотелиоцитами,тромбоцитами,вирусныеитакиактивированнымибактерильаныеинфекции(Streptococcus mutans, Fusobacterium nucleatum, Хеликобактер пилори, вирусгерпеса, цитомегаловирус, микоплазма пневмонии, хламидия пневмонии) [172] идр.

Широко обсуждаются доказательства генетического фактора в патологииэндотелия, в первую очередь, благодаря исследованиям экспрессии гена синтазыоксида азота NOS [165]. Доказано влияние гормональных колебаний насосудистые реакции и функционирование эндотелиальной системы [51]. Важнуюроль отводят подавлению экспрессии или инактивации эндотелиальной NOS, а25такжеуменьшениюнаповерхностиинтимыхеморецепторов(вт.ч.мускариновых), отвечающих за стимуляцию выработки оксида азота [165].Основным физическим фактором, активирующим секреторную функциюэндотелиоцитов, является сдвиг напряжения тока крови в сосудистом русле.Повышениескоростикровотокастимулируетвыработкуосновноговазодилататора – NO, который диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов,где активирует цГМФ [115] и приводит к вазодилатации.

Повреждениемеханорецепторовэндотелиоцитов,реагирующихнасдвигнапряжениярассматривают как один из этиологических факторов заболеваний, сопряженныхс развитием эндотелиальной дисфункции [30]. Поражение сосудов при этомсопровождается утолщением средней оболочки, что увеличивает степеньвазоконстрикции, повышает периферическое сосудистое сопротивление испособствует усилению скорости кровотока в сосудистом русле, потенцируяактивацию механорецепторов эндотелиоцитов [115].Известно, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП)проявляют свое атерогенное действие, активируя опосредованный рецепторомApo-1/Fasапоптозэндотелиальныхклетокиблокируяэкспрессиювнутриклеточных белков семейства Вcl, обладающих антиапоптотическимисвойствами [20]. По данным литературы, любые атерогенные факторы вызываютапоптоз эндотелиоцитов, провоцируя деэндотелизацию сосудов, увеличениепроницаемостисосудистойстенкидлямедиаторов,повышениеадгезииэндотелияотводятлейкоцитов, стимуляцию процессов коагуляции и т.д.

[165].Важнуюрольвпатогенезедисфункциигипергомоцистеинемии. Гомоцистеин (ГЦ) является промежуточным продуктомобмена аминокислоты метионина. У взрослых людей уровень гомоцистеинаколеблется в пределах 10-11 мкмоль/литр. Повышают уровень гомоцистеинакурение,гиподинамия,кофеин[17].Важнуюрольвразвитиигипергомоцистеинемии отводят генетическим нарушениям.

Фермент 5,10метилентетрагидрофолатредутказа (MTHFR) активирует молекулу фолиевойкислоты, которая превращает гомоцистеин в метионин. Мутации гена MTHFR26являются одной из основных причин повышения уровня ГЦ в плазме крови [29].Высокиеконцентрациигомоцистеинавызываютобразованиерадикалов,содержащих активный кислород, который повреждает интиму сосудов. Крометого, окисление ЛПНП крови также способствует деструкции эндотелия. Влитературе показано, что гомоцистеин обладает цитотоксичным эффектом за счетпотери митохондриального потенциала, цитозольного освобождения цитохромаС, активации каспазы-3 и внтринуклеосомной фрагментацией ДНК, что приводитк запуску апоптоза и деструкции эндотелиальных клеток [194].Немаловажную роль в развитии эндотелиальной дисфункции отводятмедиаторамвоспаления.ПоданнымВ.С.Савельева(2012),апоптозэндотелиоцитов индуцируется эндотоксином – повышается проницаемостьэндотелия, активируются каспазы, происходит фрагментация ядра, уменьшение идроблениеклетки.Хроническоевоспалениесопровождаетсянарушениемрегенерации эндотелиальных клеток при ускоренном апоптозе, что приводит ксокращению количества эндотелиоцитов в стенке сосуда и увеличениюмежклеточных щелей [100].Нарушение межклеточных взаимоотношений в монослое эндотелиальногопокрова является важным аспектом патогенеза эндотелиальной дисфункции.Воздействие медиаторов воспаления приводит к увеличению экспрессии молекуладгезии, обеспечивающих межклеточные контакты.