Диссертация (Клиническое значение эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских и перинатальных осложнений), страница 3

Эндотелиальная оболочканепрерывна. Объем цитоплазмы в перикарионе эндотелиоцитов уменьшается.Суммарная площадь сосудов в каждой ворсине достигает 1300 мкм 2 [95]. В 10недель стенка капилляра утолщается, появляются клетки перицитов, чтозавершает формирование фетальных капилляров в хориальной ткани. Площадьпросвета капилляров составляет от 12 до 16 мкм2. Стенка сосуда уже содержитвсеосновныекомпоненты:эндотелий,перициты,базальнуюмембрану,перикапиллярные структуры. Толщина капиллярной стенки варьирует от 0,4 до1,1 мкм. В эндотелиальных клетках объем цитоплазмы становится больше, в нейсодержатся все характерные органеллы. Базальная мембрана тонкая и полностьюпокрывает капилляр, разделяясь на два листка в месте локализации перицитов,которые встречаются с большим постоянством и окружают эндотелиальнуютрубку своими отростками [89].

Суммарная площадь сосудов в каждой ворсинеувеличивается и достигает 1900 мкм2 к концу I триместра беременности [95].Нарушение гестационного процесса в I триместре отражается на состояниисосудистого русла фетоплацентарного комплекса.

При самопроизвольных абортахна сроке 8-12 недель отмечается большое количество аваскулярных ворсин, лишьв трети ворсин содержится по 1-2 капилляра. Ворсинчатый хорион мономорфный,представлен преимущественно вторичными ворсинами. По данным литературы,патоморфологическаякартинаспонтанноговыкидышахарактеризуетсядоминированием явлений нарушения процессов кровообращения, наличиемзначительных очагов кровоизлияний, возникающих на фоне резко выраженнойдезорганизации процессов апоптоза [119]. О снижении кровоснабжения ворсинсвидетельствует общая площадь сосудов в перерасчете на одну ворсину, котораясоставляет лишь 60 мкм2 в 5-6 недель Постепенно к 11-12 неделям общая17площадь сосудов в ворсинах увеличивается до 700 мкм2, но не достигаетфизиологических показателей, соответствующих этому сроку беременности [95].Таким образом, при физиологическом течении уже к 6-ти неделямбеременности формируется хориально-маточный кровоток, который определяетвсе дальнейшее становление отношений в системе мать-плацента-плод.

На этапеимплантации в ворсинах хориона возникает система еще примитивных сосудов,которая в дальнейшем будет осуществлять плацентарное кровообращение.Гемодинамический аппарат, включающий в себя материнский кровоток икровоток фетоплацентарного комплекса, обеспечивает достаточность сосудистогодерева [75; 138]. Морфометрические параметры формирующейся ангиосистемыизменяются параллельно увеличивающемуся сроку беременности и несут важнуюпрогностическую роль в изучении патологии беременности[108; 158].Ультраточная цифровая характеристика сосудистых элементов системы матьплацента-плод на ранних сроках гестации может являться эффективныминструментом прогнозирования течения беременности и перинатального исхода,исследование в данном направлении и было положено в основу проведенной намиработы.1.2.

Эндотелиальная дисфункция1.2.1. Морфология и физиология эндотелиального аппаратаМикроциркуляторное русло представляет систему мелких сосудов, ккоторым относятся артериолы, капилляры, венулы и артериоло-венулярныеанастомозы, формируя сложный морфофизиологический комплекс [115].Гемокапилляр – конечная часть разветвления артериальной системы и состоитиз эндотелиоцитов, перицитов и базальной мембраны.

Средний диаметркапилляра составляет 5-10 мкм. Внутренняя поверхность сосуда покрытанепрерывным слоем многоугольных эндотелиальных клеток толщиной 3-4 мкми диаметром 30-50 мкм [65]. Большинство клеток эндотелия имеет одно ядро. Вмонослое встречаются клетки, у которых ядра нет. Безъядерные клеткипредставляют клетки, закончившие свой жизненный цикл.

Апоптоз является18основным механизмом повреждения клеток эндотелия, что определяет его рольв патогенезе эндотелиальной дисфункции [27; 33; 40; 87].Эндотелий представляет однослойный пласт специализированных клетокмезенхимлаьного происхождения, чувствительных к механическому воздействиютока крови, а также обладающих рецепцией к другим различным физикохимическим раздражителям [185].

В 1980 г. впервые R.F. Furchgott и J.V. Zavadzkiописали участие эндотелия в регуляции тонуса сосудов [148]: авторами былаобнаружена способность изолированной артерии без участия центральныхмеханизмов изменять свой тонус при введении раствора ацетилхолина.Эндотелиоциты выстланы гликокаликсом, выполняющим транспортную исвязывающую функцию [58]. Межклеточные связи эндотелия осуществляютсяблагодаря их плотному соединению посредством интегринов – трансмембранныхклеточных рецепторов, и белка кадгерина, экспрессируемого эндотелиоцитами.Цитоплазматическаямембранаэндотелиясодержитмногочисленныемеханорецепторы, которые чувствительны к линейной скорости и объемудвижущейся крови [50].

Механорецепторы эндотелиоцитов испытывают 3основные механические силы: боковое давление на стенку сосуда, окружноерастяжение между эндотелиальными клетками и напряжение сдвига [11]. Изперечисленных механических сил напряжение сдвига является особенно важной,поскольку стимулирует высвобождение вазоактивных веществ, определяющихработуэндотелиальнойсистемы.Напряжениемсдвиганазываютсилу,стремящуюся вызвать деформацию стенки сосуда путем сдвига вдоль плоскости,параллельной приложенному усилию. Основную роль восприятия изменениядавлениянапряжениямеханорецепторовсдвигастимулируетотводятвыработкугликокаликсу.Раздражениеэндотелиальнымиклеткамибиологически активных веществ, учавствующих в гемодинамике, гемостазе,ангиогенезе, иммунных реакциях [182]. Кроме того, на цитоплазматическоймембране эндотелиоцитов содержится большое количество хеморецепторов кбиохимическим агентам – ацетилхолину, кининам, серотонину, катехоламинам,19которые также вызывают изменение секреторной активности эндотелиальныхклеток [115].По своей функции все активные вещества, синтезируемые эндотелием,разделяют на несколько групп.

Важнейшей ролью эндотелиального аппаратаявляется участие в регуляции тонуса сосудов. Особенностью секреторнойфункции эндотелия является способность вырабатывать медиаторы-антагонисты:эндотелиальнаясистемаприопределенныхусловияхсинтезируетивазодилататоры, и вазоконстрикторы, что является ключом в механизмесохранения сосудистого тонуса.Основные вазодилататоры, синтезируемые эндотелиальными клетками:оксид азота NO и простациклин.

Оксид азота – самый мощный из известныхвазодилататоров, синтезируемый в эндотелиоцитах из L-аргинина, кислорода иНАДФ ферментом NO-синтазой (NOS) [57]. Важно отметить, что действие NOкак вазодилататора происходит в течение короткого времени, пока егосинтезирует NOS, локализованная в монослое эндотелия. Это связано с тем, чтоNO имеет короткий период жизни, в течение которого газообразный медиатордиффундирует в гладкомышечные клетки сосудов, где активирует цГМФ иприводит к вазодилатации, открывая многочисленные калиевые и кальциевыеканалы [115].

Кроме того, NO оказывает влияние на процессы коагуляции вкачестве дезагреганта тромбоцитов, обладает активностью в качестве эффектораклеточного иммунитета [6; 149].Простациклинарахидоновой(простагландинкислоты,I2)–синтезируемыйввысокоактивныйэндотелии,метаболитактивирующийаденлатциклазу, что повышает концентрацию цАМФ в гладкомышечных клеткахсосудов и вызывает вазодилатацию.

Кроме того, простациклин препятствуетагрегации тромбоцитов. Его антиагрегационное действие связано с активациейаденилатциклазы и повышением уровня цАМФ в тромбоцитах, что, в своюочередь, обеспечивает уменьшение содержания в тромбоцитах ионов Са2+ [11].Синтез вазодилаторов происходит в эндотелии в непрерывном режиме,поддерживая в норме базальный уровень тонуса сосудов.20Вазокнострикторывырабатываютсяэндотелиальнымиклеткамивфизиологических условиях в следовых количествах. Повышение выработки этихмедиаторов может свидетельствовать об инициации механизма эндотелиальнойдисфункции [115].

Вазоконстрикторными свойствами обладают эндотелин,ангиотензи II, тромбоксан А2.Эндотелин – мощный вазоконстриктор и митогенный фактор длягладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и кардиомиоцитов. Выделяют 3изоформы эндотелинов: эндотелин-1, -2, -3 [35]. Эндотелин-1 (ЭТ-1) являетсянаиболее активной изоформой. Его синтез происходит в эндотелии, а также вмезангиальных клетках почек и печени, гладких мышцах сосудов и т.д. Важнойособенностью ЭТ-1 является то, что этот медиатор не накапливается вэндотелиоцитах, но достаточно быстро синтезируется под водействием физикохимических факторов (механическое воздействие, адреналин, ангиотензин II,вазопрессин, тромбин, цитокины и т.д.).

Период полувыведения ЭТ-1 составляет40 секунд [126]. Эндотелины обладают двояким воздействием: физиологичсекиеконцентрациисодержаниямедиатораданноговызываютфактораврелаксациюплазмекровисосуда,увеличениестимулируетжестойкуювазокнстрикцию [129]. Кроме того, ЭТ-1 участвует в повышении концентрации вкрови ионов кальция, стимулируя гемостаз [40].Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) участвует в превращениибиологически неактивного ангитензина I в ангиотензин II, который являетсямощным вазоконстриктором.

Обе формы ангиотензина играют важнейшую роль вренин-ангиотензиновойсистеме–регулятресосудистогонапряженияворганизме. Помимо этого АПФ участвует в деактивации вазодилататорабрадикинина – основной субстанции протеолитической калликреин-кининовойсистемы [195].Тромбоксан А2 относится к группе простагландинов, обладает тропностьюк рецепторам гладкомышечных клеток, снижая концентрацию цАМФ в них,вызывает системное сужение сосудов. Кроме того, тромбоксан А2 активирует21агрегацию тромбоцитов. Концентрация тромбоксана находится в равновесии суровнем его антагониста вазодилататора простациклина [143].Немаловажную роль эндотелиальная система играет в гемостатическом иантитромботическом гомеостазе.

Протромбогенные вещества эндотелиоцитов:фактор фон Виллебранда, активатор плазминогена, тромбоцитарный ростовойфактор, эндотелин, ангиотензин. Фактор фон Виллебранда (vWF) – гликопротеинплазмыкрови,тромбоцитовкэндотелиальнымиреологическогоегоглавнойфункциейповрежденнымклеткамиклея,исоединяяявляетсястенкамсосудов.мегакариоцитами.рецепторырегулированиеvWFvWFадгезиисинтезируетсявыполняеттромбоцитарнойрольмембраныссубэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда. Повышениеуровня и активности фактора фон Виллебранда в плазме крови происходит пристимуляции или повреждении сосудистого эндотелия, индукции адгезии иагрегации тромбоцитов [60]. Повышение уровня и активности vWF наблюдается вклинических ситуациях, сопровождающихся повреждением эндотелия сосудистойстенки, хроническим диссеминированным внутрисосудистым свертываниемкрови и активацией тромбоцитов, в том числе при иммунных заболеваниях,диабетических ангиопатиях, ИБС, гипертонической болезни и т.д.Ингибитор активатора плазминогена I (PAI-1) – основной ингибитортканевого активатора плазминогена.