Диссертация (Клиническое значение эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских и перинатальных осложнений)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТИМЕНИ А.И. ЕВДОКИМОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиМИРОНОВ АЛЕКСЕЙ ВАЛЕНТИНОВИЧКЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ВРАЗВИТИИ АКУШЕРСКИХ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ14.01.01 – Акушерство и гинекология(медицинские науки)ДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени доктора медицинских наукНАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:доктор медицинских наук, профессорУМАХАНОВА МАДИНА МУСАЕВНА,доктор медицинских наук, профессорЖУКОЦКИЙ АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧМосква – 20202ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ……………….……..4ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………..................... 61. ГЛАВА I.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ:ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ………………...151.1.Особенности васкулогенеза в фетоплацентарном комплексе….....….151.2.Эндотелиальная дисфункция……………………………...……………171.2.1. Морфология и физиология эндотелиального аппарата…..….......171.2.2. Механизмы поражения эндотелия……..…..……...........................231.2.3. Эндотелиальная дисфункция и беременность................................291.3.Методы диагностики дисфункции эндотелия……..…………...……...381.3.1. Функциональная диагностика ………………………………..….. 381.3.2.

Биохимическая диагностика ……………………………….……..411.3.3. Цитологическая диагностика ………………………………..……461.4.Морфометрия в диагностике патологии эндотелия………………......501.5.Терапия эндотелиальной дисфункции у беременных…………...……552. ГЛАВА II. КОНТИНГЕНТ, МЕТОДЫ И ПРОГРАММАИССЛЕДОВАНИЯ……………………………………………….……………...602.1.Контингент исследования……………………………………................602.2.Методы исследования…………………………………………………...602.2.1. Клинико-статистическая характеристика……………...................602.2.2. Лабораторные методы исследования..............................................622.2.3. Инструментальные методы исследования......................................642.2.4. Статистическая обработка полученных данных………................712.3.Программа исследования….....................................................................723. ГЛАВА III. ДИАГНОСТИКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В IТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ………………………………….....................803.1.Клиническая характеристика обследованных групп……….................803.2.Морфоденситометрия десквамированных эндотелиоцитовпериферической крови у беременных………………….……...............873.3.Морфометрия сосудов ворсинчатого хориона плода…................993.4.Биохимическая диагностика дисфункции эндотелия……..................1104.

ГЛАВА IV. СРЕДНИЙ ЭКВИВАЛЕНТНЫЙ ДИАМЕТРДЕСКВАМИРОВАННЫХ ЭНДОТЕЛИОЦИТОВ В ДИАГНОСТИКЕЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ………...………1165. ГЛАВА V. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ИПЕРИНАТАЛЬНОГО ИСХОДА........................................................................1305.1.Клиническая характеристика обследованных женщин……...............1305.2.Материнская заболеваемость в I триместре беременности................1343Материнская и перинатальная заболеваемостль во II и III триместрахбеременности…………………………………………………………...1355.4.Материнская и перинатальная заболеваемость в родах……………. 1385.5.Детская заболеваемость ……………………………………………….1405.6.Определение рисков развития материнской, перинатальной и детскойзаболеваемости с помощью морофденситометрии десквамированныхэндотелиоцитов у женщин в I триместре беременности……………1436.

ГЛАВА VI. ТЕРАПИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ УБЕРЕМЕННЫХ.……………………………………………….………………..1606.1.Влияние терапии препаратами прогестерона на состояние эндотелия убеременных…………………………………...……...............................1606.1.1. Клиническая характеристика исследуемых групп…...................1616.1.2. Оценка состояния эндотелия у беременных в исследуемыхгруппах…...………………………………………………………..1666.2.Влияние антиагрегантной терапии на состояние эндотелия убеременных………...……………………………...................................1706.2.1. Клиническая характеристика исследуемых групп…...................1716.2.2.

Оценка показателей свертывающей системы в исследуемыхгруппах…………………………………………………………….1766.2.3. Оценка состояния эндотелия у беременных в исследуемыхгруппах…………………………………………………………….1776.3.Влияние терапии препаратами низкомолекулярных гепаринов насостояние эндотелия у беременных…………………………..............1806.3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп……...............1826.3.2.

Оценка показателей свертывающей системы в исследуемыхгруппах………………………………………………….................1886.3.3. Оценка состояния эндотелия у беременных в исследуемыхгруппах…………………………………………………………….190ГЛАВА VII. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ………..…….....194ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………….225ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….228СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………….…..230ПРИЛОЖЕНИЯ……………………………………………………………..…….…2565.3.4СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙАДФ – аденозиндифосфатАМФ – аденозинмонофосфатАПФ – ангиотензин-превращающий ферментАФА – антифосфолипидные антителаАФС – антифософолипидный синдромАЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое времяВЗОМТ – воспалительные заболевания органов малого тазаГМФ – гуанозинмонофосфатГЦ – гомоцистеинДИ – доверительный интервалДНК – дезоксирибонуклеиновая кислотаДЭК – десквамированные эндотелиальные клеткиИАЭ – индекс апоптоза эндотелиоцитовИБС – ишемическая болезнь сердцаИЛ – интерлейкинИМТ – индекс массы телаИППП – инфекции передающиеся половым путемКДЭК – количество десквамированных эндотелиальных клетокКМДМ – компьютераная морфоденситометрияЛПНП – липопротеины низкой плотностиМАУ – микроальбуминурияМНО – международное нормализованное отношениеНАДФ – никотинамидадениндинуклеотидфосфатНМГ – низкомолекулярные гепариныОРВИ – острая респираторно-вирусная инфекцияПОНРП – прждевременная отслойка нормально расположенной плацентыПТИ – протромбиновый индексПЦР – полимеразная цепная реакцияПЭ – преэклампсияРНК – рибонуклеиновая кислотаСДДЭК – средний диаметр десквамированных эндотелиоцитовСЗРП – синдром задержки развития плодаСРБ – С-реактивный белокСЭФР – сосудисто-эндотелиальный фактор ростаСДс – средний диаметр просвета сосудаСПс – средняя площадь просвета сосудаСТст – средняя толщина стенки сосудаФНО – фактор некроза опухолиФПН – фетоплацентарная недостаточность5ХГЧ – хорионический ганадотропинЦНС – центральная нервная системаЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислотаЭТ – эндотелинhsCRP – высокочувствительный С-реактивный белокICAM – межклеточная молекула адгезииIL– нтерлейкинINF-γ – интерферонMTHFR – 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазаMPV – средний объем тромбоцитаNOS – синтаза оксида азотаPAI-1 – ингибитор активатора плазминогена IРЕСАМ – тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезииPlGF – плацентарный фактор ростаPLT – тромбоцитыTF – тканевой фактор ростаTNFά – фактор некроза опухолейtPA – тканевой активатор плазминогенаVCAM – сосудистая молекула адгезииVEGF – васкулярный эндотелиальный фактор ростаvWF – фактор фон Виллебранда6ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияДезорганизацияматочно-плацентарныхотношенийлежитвосноверазвития патологии беременности.

Течение гестационного процесса определяетсяполноценностью кровотока в системе мать-плацента-плод, что напрямую связанос этапами имплантации и плацентации [14; 69; 75]. На современном этапе висследованиях большое внимание уделяется интиме сосудов: эндотелийпредставляет собой аппарат, объединяющий основные компоненты гомеостаза всистеме микроциркуляции фетоплацентарного комплекса [2; 14; 46; 54; 68; 108;111; 152 и др.]. В научной литературе встречается большое количество работ,подтверждающих роль эндотелиальной дисфункции в развитии акушерской иперинатальнойпатологии(преждевременноепрерываниебеременности,преэклапсия, фетоплацентарная недостаточность, СЗРП и т.д.) [2; 25; 39; 46; 55;68; 72; 108; 111; 152; 161; 162].

Исследования в этом направлении имеют цельсовершенствования методов профилактики осложнений беременности на этапеформированиямикроциркуляторногоруслафетоплацентарногокомплекса.Вопросы своевременного обнаружения и коррекции нарушений сосудистогостатуса в системе мать-плацента-плод являются решающими в сниженииматеринской и перинатальной заболеваемости [72].Многими авторами изучалась роль маркеров нарушения эндотелия присердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, нарушениях мозговогокровообращения, метаболическом синдроме, почечной патологии [9; 115; 123;127; 147; 150; 301; 157; 166 и др.]. Как правило, состояние сосудистого эндотелияоценивается по количеству циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов,уровню метаболитов оксида азота, концентрации С-реактивного белка илифактора фон Виллебранда в плазме крови, уровня альбумина в моче и т.п., либо спомощьювыявлениянарушенийвазомоторнойфункцииэндотелия7инструментальными методами исследования.

Следует констатировать, чтоприменение классических методов диагностики эндотелиальной дисфункции вакушерстве имеет некоторые недостатки: микроциркуляторное русло во времябеременностипретерпеваетизменения,чтонеобходимоучитыватьприинтерпретации полученных результатов, кроме того, введение вазоактивныхпрепаратов функциональных проб не всегда допустимо у беременных, т.к.

связанос возможностью негативного влияния на плод. Биохимическая диагностикаэндотелиальнойдисфункциитакжеимеетограничения.Состояниеэндотелиоцитов теоретически может оцениваться по снижению синтеза оксидаазота – прямого показателя функции эндотелия, что, однако, лимитированонестабильностью и коротким периодом жизни молекулы NO [161]. Остальные жебиохимические маркеры дают косвенную оценку функции эндотелия, т.к.сопровождаюттечениемножествадругихсосудистыхзаболеванийиликоагулопатий, а при беременности изменяют свою концентрацию и вфизиологических условиях. Диагностическая технология, базирующаяся наморфологической характеристике эндотелиального аппарата, представляетсяперспективным вектором изучения сосудистых нарушений.

Эндотелиоцитыявляются лабильными биоструктурами, что позволяет использовать регистрациюих морфологических изменений в качестве информативного критерия нарушенийв микрососудистом русле. Компьютеные технологии сегодня позволяютфиксировать минимальные отклонения в структуре биологического объекта,маркируя доклинические стадии болезни. Десквамированные эндотелиоциты –это цикулирующие в кровотоке эндотелиальные клетки, отделившиеся от стенкисосуда и являющиеся достоверным параметром цитологической диагностикидисфункции эндотелия [123; 170].

Количество циркулирующих эндотелиоцитов впериферической крови в норме очень мало, т.к. процесс самообновления интимысосудовпроходитмедленно,адесквамированныеклеткиинтенсивноразрушаются ретикулоэндотелиальной системой [147]. Продолжительностьнахождения десквамированных эндотелиоцитов в крови составляет около 24-42часов, в течение которых происходит их захват и разрушение макрофагами8печени, лёгких и селезёнки [48].