Диссертация (Блокаторы медленных кальциевых каналов новые возможности использования в качестве регуляторов образования соединительной ткани), страница 4

Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж2013); Всероссийской конференции c международным участием «Актуальные21вопросы фармацевтики и фармацевтического образования в России» (Чебоксары2013); XXV Международной научно-практической конференции «Современнаямедицина: актуальные вопросы» (Новосибирск 2013); Международной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы медицины XXI века» (Уфа,2014); III Международной научно-практической конференции «Актуальныевопросы медицины» (Актобе, 2014), II Международной научно-практическойконференции «Отечественная наука в эпоху изменений: постулаты прошлого итеории нового времени» (Екатеринбург, 2014); заседании МежвузовскогоКомитета по этике (г.Москва, протокол №03-16 от 17 марта 2016 года);расширенном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии,патофизиологии,клиническойпатофизиологии,факультетскойтерапии,госпитальной терапии, общей хирургии, анестезиологии и реаниматологии, общейхимии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» МЗ РФ(г.Омск, протокол № 2 от 27 июня 2017 года).22ГЛАВА 1БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВВ РЕГУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ(обзор литературы)1.1.Механизмы межклеточных взаимодействий на территориисоединительной тканиСоединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества.Клетки и межклеточное вещество данной ткани находятся в генетически ифункциональнообусловленнойвзаимосвязи,т.е.межклеточноевеществовозникает из клеток и жизнедеятельность его поддерживается клетками, афункции последних, в свою очередь, определяются состоянием межклеточноговещества.

Основными клетками соединительной ткани являются фибробласты –представителисемействафибриллообразующихклеток,макрофаги,адвентициальные клетки, плазмоциты, перициты, адипоциты - жировые клетки, атакже лейкоциты, мигрировавше из крови; реже - пигментные клетки. Основноевещество образовано гелеобразными пластинками и тяжами.

Основу гелясоставляютглюкозаминогликанысульфатированныегликозаминогликаны(нейтральные(кислыеполисахариды)полисахариды),аитяжислагаются из разветвленных сетей несульфатированного гликозаминогликанагиалуроновой кислоты и протеогликанов (гликозаминогликаны в комплексе сбелками). Основное вещество является средой, в которой совершаются обменныереакции рыхлой волокнистой соединительной ткани. В составе ее межклеточного23вещества постоянно присутствуют коллагеновые и эластические, а непостоянно ретикулярные волокна [106, 151, 158, 171, 175, 276, 280].1.1.1. Фибробласты – основные функционально активные клеткисоединительной ткани – как возможный объектфармакологического воздействияФибробласты-клетки,способныекобразованиюволокон,волокнообразователи, или, как их образно называли в прежнее время, ―клеткиткачи‖.

Эти клетки оседлые и имеют округлое ядро, окруженное очень тонкойоболочкой. Биосинтез РНК, белка и других веществ определяет способностьфибробластов образовывать основное вещество и коллагеновые волокна.Мезенхимные клетки, составляющие дифферон фибробластов, представленыстволовымиклетками,полустволовымиклетками-предшественниками,фибробластами разной степени зрелости (по хорошо идентифицируемымморфологическимпризнакам),зрелымиактивнофункционирующимифибробластами и фиброцитами, а также миофибробластами и фиброкластами[105, 237].Фибробласты развиваются из молодых камбиальных клеток и образуютновые фибробласты путем деления (митоз, амитоз).

Они могут возникать также изстволовых клеток, принесенных кровотоком из красного костного мозга. Впроцессе клеточного онтогенеза фибробласты стареют и превращаются вфиброциты, которые теряют способность к делению и образованию экзоплазмы.В условиях патологии фибробласты участвуют в образовании заместительнойсоединительной ткани: рубцов, спаек.Одной из отличительных особенностей фибробластов является ихспособность к активному передвижению [254, 291, 296].

Основа подвижнойархитектуры клеток животных и растений представлена цитоскелетом. Его основусоставляют системы белковых нитей. Первая из них – микрофиламенты из белкаактина. Вторая - микротрубочки из тубулина. Третья - промежуточные24филаменты из разных белков. В процессе жизнедеятельности клетки постояннопроисходят, сменяя друг друга, полимеризация этих нитей из соответствующихбелковых молекул и их деполимеризация – «разборка» на отдельные молекулы.Постоянно чередующиеся фазы полимеризации - деполимеризации обеспечиваютнепрерывную трансформацию цитоскелета, и именно эта трансформация служитосновой изменений формы и перемещения клеток. Фибробласты способны кактивному перемещению путем образования псевдоподии на своем переднем (понаправлениюдвижения)крае.Подмембранойпсевдоподийактиновыемикрофиламенты полимеризуются, образуя химические связи с миозином идругими белками.

Псевдоподии «тянут» клетку в направлении движения,прикрепляясь к подложке и сокращаясь. Культура фибробластов в питательнойсреде, расположившаяся на дне чашки Петри, по форме напоминает веер иливеретено. Фибробласты в культуре поляризованы, то есть образуют псевдоподиилишь на одном полюсе. Боковые края клеток неактивны. В ответ на сигнал извнешнегомира(например,фибробластапроисходитнаправленнодвигатьсяхимическийобразованиевсторонураздражитель)псевдоподий,сигнала.инаповерхностиклеткаВеществами,начинаетвызывающимихемотаксис у фибробластов, являются специальные белки, хемокины, секрециякоторых стимулируется провоспалительными цитокинами, такими как факторнекроза опухоли, интерлейкин-1 [37, 44, 52, 95, 194, 226].

Так при гемокоагуляциивыпадают нити фибрина, а тромбоциты выделяют тромбоцитарный ростовойфактор. Для фибробластов градиент этого фактора в среде служит сигналом,инициирующим их перемещение в рану з окружающей соединительной ткани.Фибрин-полимер служит "рельсами", направляющими движение фибробластов врану. Направленно мигрировавшие фибробласты начинают размножаться ивырабатывать коллагеновые волокна.

Образуется рубец, и рана заживает.Фибробласты, присутствующие в различных соединительных тканях,представляют собой гетерогенную популяцию клеток [264, 270]. Кромемиофибробластов, нет формальной номенклатуры определения субфенотиповфибробластов [493]. Ультраструктурно фибробласты определяются на основании25их звѐздчатого внешнего вида с удлиненными ветвящимися отростками. Ониимеют заметную шероховатую эндоплазматическую сеть и аппарат Гольджи, чтосвойственно клеткам с высокой биосинтетической активностью.

Фибробласты(виментин+, α-актин гладких мышц (α-SMA) -, десмин -) расположены винтерстиции и являются центральными в поддержании структурной целостности,заживлении и регенерации, а увеличение популяции резидентных фибробластовимеет решающее значение для развития фиброза [389]. Это увеличениепроисходит после воздействия факторов роста, провоспалительных цитокинов инепосредственногоконтактасвоспалительнымиклетками.Фибронектин,который синтезируется в больших количествах фибробластами, является однимизнаиболеесильнодействующихиндуктороваутокринноймиграции.Паракринная регуляция, опосредованная тромбоцитарным фактором роста(PDGF-A и B), инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1), эпидермальнымфактором роста (EGF) включает также стимуляцию миграции фибробластов черезфибронектин-зависимые пути [404].

Фибробласты вырабатывают цитокины ихемокины, которые изменяют характер, выраженность и продолжительностьвоспаления [44, 118, 535].Миофибробласты (виментин+, α-SMA+, десмин-) обладают "гибридным"фенотипом между фибробластами и гладкомышечными клетками, они образуютсяиз фибробластов, субэпителиальных миофибробластов и гладкомышечныхклеток, а также из эпителиальных клеток посредством эпителиально мезенхимальногопереходахарактеризуются[344,веретенообразнойэндоплазматическойсетью,396].Ультраструктурноформой,продольнымиобильнойэтиклеткишероховатойцитоплазматическимипучкамимикрофиламентов и множественными мембранными ядерными складками.Миофибробласты также имеют специальные структуры – фибронексусы, которыесоединяют внутриклеточные микрофиламенты с другими миофибробластами иокружающимвнеклеточнымматриксом.Фибронексусыобеспечиваютпреемственность между сократительными нитями и матричными белками [402].Кроме участия в росте и дифференцировке тканей, миофибробласты играют26центральную роль в заживлении ран и фиброзе [432].

Именно активированныемиофибробласты являются ключевым звеном фиброза [444].1.1.2. Макрофагально-фибропластическое взаимодействиеВ основе спайкообразования – расстройство макрофагальной реакции,обусловленное нарушениями межклеточных взаимодействий, в сочетании снарушениемсинтезаприсутствуютколлагена.макрофаги,Вкоторыеперитонеальнойвсостояниижидкостиактивациипостоянносекретируютмножество цитокинов и факторов роста [43, 131, 132, 136]. Продукты распадафибрина, коллагена и клеточных структур при повреждении, воспаленииактивируют фагоцитирующие их макрофаги. Последние продуцируют факторыроста фибробластов, усиливая пролиферацию фибробластов и синтез коллагена[118, 150, 225, 297], что, собственно, и является основой макрофагальнофибробластическихвзаимодействий.Результаттакоговзаимодействиязаключается в ускорении миграции и пролиферации фибробластов с ихинтенсивной дифференцировкой и в итоге - интенсивном синтезе и секрецииколлагенаидругихкомпонентовматрикса,активномфибриллогенезе.Моноциты, макрофаги и дендритные клетки оказывают влияние на воспаление ифиброз.Этиклеткирегулируютактивированиефибробластовиихпредшественников [439].