Диссертация (Клинические и генетические детерминанты эффективности и безопасности терапии высокими дозами статинов у больных острым коронарным синдромом)

Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральноегосударственное автономное образовательное учреждение высшегообразованияна правах рукописиТетерина Марина АлександровнаКЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ВЫСОКИМИДОЗАМИ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМСИНДРОМОМ14.01.05 – кардиологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:Академик РАН, профессор, д.м.н.Моисеев Валентин СергеевичМосква 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.

Терапия статинами при остром коронарном синдроме………………….111.2. Вариабельность снижения уровня ЛПНП на фоне интенсивной терапиистатинами………………………………………………………………………...141.3. Клинические детерминанты эффективности статинов...............................181.4. Генетические детерминанты эффективности статинов. ............................201.5. Безопасность статинов.....................................................................................31ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Критерии формирования группы наблюдения...........................................372.2.

Характеристика пациентов, включенных в исследование........................372.3. Методы обследования пациентов.................................................................412.3.1. Общеклиническое обследование...............................................................412.3.2. Лабораторное обследование...................................................................... 422.3.3. Инструментальные методы исследования…………...............................432.3.4.

Генетическое исследование……………......................................……….432.4. Статистический анализ результатов исследования……….........................44ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ3.1. Изучение вариабельности снижения уровня ЛПНП……………………. 463.2. . Изучение клинических детерминант эффективности статинов.............. 543.3. Изучение генетических детерминант эффективности статинов…….......

6033.4. Изучение частоты побочных эффектов интенсивной терапии статинами убольных ОКС.........................................................................................................653.5. Оценка осложнений ОКС за время наблюдения.........................................71ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ .......................75ВЫВОДЫ ..............................................................................................................87ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..............................................................88СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................89СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................914ВВЕДЕНИЕБольным острым коронарным синдромом (ОКС) статины в высокихдозах рекомендуется назначать в ранние сроки госпитализации (ESC, 2016).В связи с несомненной связью риска сердечно-сосудистых осложнений суровнемЛПНПрекомендуетсяинтенсивноеснижение,чтотребуетиспользования статинов в высоких дозах (Ежов М.В., 2014, Кухарчук В.В.,2012, Гуревич В.С., 2014, Martin S., 2012).Вметаанализах,кудавошлирезультатытакихкрупныхрандомизированных исследованиях как A to Z, PROVE-IT, MIRACL,LUNAR, было показано, что ранняя терапия статинами у пациентов с ОКСприводит к снижению смертности, частоты развития инфаркта миокарда илиинсульта в течение первых четырех месяцев, а также к значительномууменьшению случаев нестабильной стенокардии через 4 месяца после ОКС(Briel M., 2012, Vale N., 2011).

Более того, интенсивная терапия статинамиэффективнее в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых событийи смертности, чем применение средних и низких доз (Scirica B., 2006,Chasman D., 2012, Arsenault B., 2014).Не смотря на требования рекомендаций, частота назначения высокихдоз статинов в реальной клинической практике очень низкая. По даннымисследования DYSIS, в России она не превышает 6%.К сожалению, даже на фоне приема высоких доз статинов добитьсядостижения целевого значения ЛПНП удается далеко не у всех пациентов.По разным данным, целевых значений ЛПНП в группе очень высокого рискадостигаюттолько19-23%пациентов(исследованияCEPHEUS,EUROASPIRE-IV, 2016).Существует значительная вариабельность в ответе на терапиюстатинами.

В таких исследованиях как LIPID, JUPITER, TNT былипродемонстрированы различия в отношении снижения уровня ЛПНП нафонетерапиистатинами(Boekholdt S., 2014).(правастатин,розувастатин,аторвастатин)5Недостаточно изучены особенности динамики и скорости сниженияЛПНП у пациентов с острым коронарным синдромом. По различнымданным, у пациентов с инфарктом миокарда уровниЛПНП и общегохолестерина в остром периоде на 12-50% ниже, чем в более поздние сроки(Schwartz G.,2001, Pitt B., 2008).

В связи с этим представляется актуальнымизучение вариабельности ответа на терапию статинами в этой группепациентов, а так же взаимосвязи липидснижающего эффекта статинов сразличными предикторами, в том числе генетическими.Существенный интерес в рамках персонифицированной терапии ОКСпредставляет фармакогенетическое тестирование. Ранее в небольшихисследованиях изучалась взаимосвязь полиморфизма гена транспортерарастворимых анионов SLCO1B1, который может влиять на распределениестатинов в организме, с динамикой снижения ЛПНП на фоне лечениястатинами (Zineh I., 2007).

Однако, полученные результаты достаточнопротиворечивые.Менее изучена связь ответа на терапию статинами и генов, в которыхполиморфизмы могут изменять физиологические процессы, модулированныестатинами (например, биосинтез холестерина и перенос липидов), таких какAPOC3, APOA5, APOE, LPA (Akao H., 2012, Thompson J., 2005, Berglund L.,2012). Изучение полиморфизма этих генов может оказаться информативнымдля прогнозирования эффектов статинов у пациентов с ОКС.Более того, изучение полиморфизмов этих генов может иметь значениепри прогнозировании риска развития побочных эффектов на фоне терапиистатинами.

Так, генотипирование по SLCO1B1 включено экспертамиЕвропейскогонаучногофонда(ESF)врекомендациипофармакогенетическому тестированию с целью прогнозирования развитиямиопатий при применении статинов, значение полиморфизмов других геновв отношении развития побочных эффектов на фоне терапии статинамиизучено недостаточно.6Таким образом, изучение вариабельности ответа на терапию статинамив высоких дозах у больных ОКС и ее связь с клиническими и генетическимипредикторами, а также изучение эффективности и переносимости статинов взависимости от полиморфизма различных генов является актуальным снаучной и практической точки зрения.Степень разработанности темы.Необходимость раннего назначения статинов в высоких дозах больнымОКС нашла отражение в Российских и Европейских рекомендациях подиагностике и лечению ОКС (РКО, 2012, ESC, 2016).

В ряде исследованийпоследних лет продемонстрирован низкий процент достижения целевыхуровней липидов на фоне терапии статинами (DYSIS, EUROASPIRE IV,CEPHEUS).В настоящее время вопросу вариабельности ответа на терапиюстатинами уделяется все больше внимания. Однако, полученные данные означимости различных предикторов эффективности статинов достаточнопротиворечивые (Santos R., 2012, Jameson K, 2013, Yu B., 2013).В Российской Федерации ранее не проводилось исследованиезависимости эффективности и переносимости терапии статинами отполиморфизма генов, вовлеченных в обмен липопротеинов и оказывающихвлияние на распределение статинов в организме: APOC3, APOA5, APOE,LPA, SLCO1B1 у больных ОКС, так же не изучалось их совместное влияние.Цель исследования:Изучить клинические и генетические предикторы вариабельностиответа на терапию статинами в высоких дозах и переносимость такойтерапии у пациентов с острым коронарным синдромом.Задачи исследования:1.Изучить вариабельность снижения уровня ЛПНП на фоне раннейинтенсивной терапии аторвастатином и розувастатином в течение 6 месяцевпосле острого коронарного синдрома.72.Изучить клинические предикторы достижения целевого уровня ЛПНПна фоне интенсивной терапии статинами в течение 6 месяцев после острогокоронарного синдрома.3.Изучить ассоциации полиморфизов генов, вовлеченных в обменлипопротеинов и оказывающих влияние на распределение статинов ворганизме, с липидснижающим эффектом статинов у пациентов с острымкоронарным синдромом.4.Изучить переносимость статинов в высоких дозах и ее взаимосвязь сполиморфизмом генов, вовлеченных в обмен липопротеинов и оказывающихвлияние на распределение статинов в организме, у пациентов с острымкоронарным синдромом.Научная новизна.В условиях скоропомощного стационара изучена эффективность ибезопасность статинов, назначенных в первые сутки острого коронарногосиндрома в высоких дозах.