Диссертация (Клинические варианты, роль антител к цитоплазме нейтрофилов и эотаксина-3 в оценке активности и выборе тактики лечения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (Чёрга-Страусс))

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиЗагвоздкина Евгения СергеевнаКлинические варианты, роль антител к цитоплазме нейтрофилов иэотаксина-3 в оценке активности и выборе тактики лечения эозинофильногогранулематоза с полиангиитом (Чёрга-Страусс)14.01.04 – внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководительД.м.н., профессор С.В.

МоисеевМосква, 20162ОглавлениеСписок сокращений ........................................................................................................ 4Введение ........................................................................................................................... 8Актуальность темы .......................................................................................................

8Цель исследования ....................................................................................................... 9Задачи исследования .................................................................................................... 9Научная новизна ......................................................................................................... 10Практическая значимость ..........................................................................................

11Внедрение в практику ................................................................................................ 12Апробация ................................................................................................................... 12Положения, выносимые на защиту........................................................................... 12Личный вклад автора……………………………………………………………….13Объём и структура диссертации…………………………………………………...13Глава 1.

Обзор литературы ........................................................................................... 141.1 Эпидемиология ..................................................................................................... 151.2 Этиология и патогенез ......................................................................................... 161.3 Клиническая картина ........................................................................................... 161.4 Диагноз и дифференциальный диагноз..............................................................

231.5 Оценка активности ............................................................................................... 261.6 Прогноз и лечение ................................................................................................ 281.7 Заключение............................................................................................................ 34Глава 2.

Материалы и методы ...................................................................................... 35Глава 3. Результаты исследования .............................................................................. 403.1 Демографические данные ....................................................................................

403.2 Клиническая картина ЭГПА ............................................................................... 4133.3 Течение заболевания ............................................................................................ 513.4 Сравнение АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного подтипов ЭГПА……553.5 Значение эозинофилии крови, СОЭ, СРБ, эотаксина-3 и ИЛ-6 в оценкеактивности ЭГПА ....................................................................................................... 603.6 Лечение ЭГПА ...................................................................................................... 66Глава 4. Обсуждение .....................................................................................................

73Выводы ........................................................................................................................... 86Практические рекомендации........................................................................................ 87Список использованной литературы ...........................................................................

884ACRСписок сокращенийАмериканская коллегия ревматологовANCA, АНЦААнтитела к цитоплазме нейтрофиловBVASБирмингемский индекс активности васкулитаCCL 26Эотаксин-3EULARЕвропейская лига против ревматизмаFVSGФранцузская группа по изучению васкулитовIgAИммуноглобулин АIgGИммуноглобулин GIgMИммуноглобулин МIgЕИммуноглобулин ЕTARC/CCL 17Тимус-ассоциированный регуляторный хемокинU М-УU-критерий Манна-УитниVDIИндекс повреждений при васкулитеАЗААзатиопринББронхоспазмБАБронхиальная астмаБГБронхит гнойныйВАКВысшая аттестационная комиссияГИБПГенно-инженерные биологические препараты5ГКАГигантоклеточный артериит, артериит ХортонаГКСГлюкокортикоидыДИДоверительный интервалЖКТЖелудочно-кишечный трактИЛ-10Интерлейкин-10ИЛ-13Интерлейкин-13ИЛ-25Интерлейкин-25ИЛ-4Интерлейкин-4ИЛ-5Интерлейкин-5ИЛ-6Интерлейкин-6ИСИммуносупрессантыИФАИммуноферментный анализКТКомпьютерная томографияЛЛёгкиеЛОРОтоларингологМПОМиелопероксидазаМРТМагнитно-резонансная томографияМТМетотрексатМФМФМикофенолата мофетилОАКОбщий анализ крови6ОАМОбщий анализ мочиОИМОстрый инфаркт миокардаОНМКОстрое нарушение мозгового кровообращенияОРВИОстрая респираторная вирусная инфекцияОШОтношение шансовППерикардитПЗПреднизолонПНСПериферическая нервная системаПРПолная ремиссияПР 3Протеиназа 3ПЭТПозитронно-эмиссионная томографияРА 1Однофакторный логистический регрессионный анализРА ММногофакторный логистический регрессионный анализРТМРитуксимабСОЭСкорость оседания эритроцитовСРБС-реактивный белокУЗИУльтразвуковое исследованиеЦНСЦентральная нервная системаЦФАЦиклофосфамидЧРЧастичная ремиссия7ЭГПАЭозинофильный гранулематоз с полиангиитомЭКГЭлектрокардиографияЭхо-КГЭхокардиография8ВВЕДЕНИЕАктуальность темыЭозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) или синдром ЧёргаСтрауссявляетсясистемным,АНЦА-ассоциированнымваскулитом,характеризуется поражением сосудов, преимущественно мелкого и среднегокалибра, с развитием некротических изменений в их стенке в сочетании спериваскулярной эозинофильной инфильтрацией и гранулематозом [1-3].

ЭГПА –одинизнаиболеередковстречающихсянекротизирующихваскулитов,распространенность которого составляет 10,7-14 на 1000000 населения [4,5].Дебют заболевания обычно приходится на возраст от 38 до 54 лет [6].Типичным проявлением болезни является бронхиальная астма, частотяжёлого течения, значительно ухудшающая качество жизни пациентов.Бронхиальная астма, как правило, предшествует развитию васкулита и высокойэозинофилии крови (>10%). Поражение нервной системы, как периферической,так и центральной, сердца, ЖКТ, почек зачастую приводит к необратимыминвалидизирующим последствиям и значительно ухудшает долгосрочныйпрогнозпациентов.демонстрируютРезультатыцелесообразностьотдельныхвыделенияклиническихдвухисследованийвариантовЭГПА взависимости от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) – АНЦАпозитивного и АНЦА-негативного по АНЦА-статусу.

Эти два вариантазаболевания могут отличаться по клинической картине, течению и прогнозу [7].Для AНЦА-позитивного ЭГПА характерен «васкулитный» фенотип с развитиемгломерулонефрита, множественного мононеврита, частыми обострениями, в товремя как АНЦА-негативный вариант заболевания характеризуется болеенеблагоприятнымпрогнозом,связаннымсболеевысокойчастотойкардиомиопатии [8,9]. Остается неясным, должна ли отличаться тактика леченияAНЦА- негативного и AНЦА-позитивного вариантов ЭГПА.Своевременноеначалотерапииадекватнымидозамиглюкокортикостероидов и иммуносупрессантами позволяет достичь ремиссии у9большинства пациентов с ЭГПА, однако не исключает развитие обострений узначительного количества из них при переходе на приём поддерживающих дозпрепаратов [10-13].

Обострения васкулита следует дифференцировать отобострений БА и синусита, которые развиваются чаще. В то же время, данныесимптомымогутбытьраннимипризнакамиобостренияваскулита[8].Острофазовые маркёры воспаления, такие как СОЭ и СРБ, количествоэозинофилов в крови и содержание IgE не всегда позволяют надежно оценитьактивность ЭГПА и прогнозировать развитие рецидивов заболевания [14-16],особенно на фоне иммуносупрессивной терапии.

В связи с этим, важное значениеимеет изучение новых лабораторных маркёров активности этого заболевания, вчастности сывороточного уровня эотаксина-3 [17], а также ИЛ-6, который внастоящее время широко применяют для оценки активности артериита Такаясу игигантоклеточного артериита. Интерлейкин 6 (ИЛ-6) – это один из ключевыхстимуляторов системного воспалительного ответа и продукции большинствабелков острой фазы воспаления [18-21]. Изучение клинических вариантов ЭГПАи выделение новых маркёров активности позволит проводить более эффективнуютерапию заболевания и улучшить долгосрочный прогноз и качество жизнипациентов.Цель исследованияЦель исследования – изучить различия клинической картины и теченияАНЦА-позитивногоиАНЦА-негативноговариантовЭГПА,значениесывороточного содержания эотаксина-3 и ИЛ-6 в оценке активности васкулита идля выбора тактики иммуносупрессивной терапии.Задачи исследования1.