Автореферат (Клинические варианты, роль антител к цитоплазме нейтрофилов и эотаксина-3 в оценке активности и выборе тактики лечения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (Чёрга-Страусс))

На правах рукописиЗАГВОЗДКИНАЕВГЕНИЯ СЕРГЕЕВНАКЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ, РОЛЬ АНТИТЕЛ К ЦИТОПЛАЗМЕНЕЙТРОФИЛОВ И ЭОТАКСИНА-3 В ОЦЕНКЕ АКТИВНОСТИ ИВЫБОРЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО ГРАНУЛЕМАТОЗАС ПОЛИАНГИИТОМ (ЧЁРГА-СТРАУСС)14.01.04 –внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20172Работа выполнена в ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. СеченоваМинздрава России.Научный руководитель:Д.м.н., профессор кафедрывнутренних, профессиональных болезней ипульмонологии медико-профилактическогофакультетаМоисеев Сергей ВалентиновичОфициальные оппоненты:Д.м.н., профессор, заведующий кафедройревматологии ФГБОУ ДПОРМАНПО Минздрава РоссииБадокин Владимир ВасильевичД.м.н., профессор кафедрывнутренних болезней ИПК ФМБА России,заведующий пульмонологическимотделением ФНКЦФМБА РоссииАверьянов Александр ВячеславовичВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научноисследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии»Защита состоится «27» апреля 2017 года на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»(117292, г.

Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница № 64).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российскогоуниверситета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).Автореферат разослан «___»2017 года.Ученый секретарь диссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г.К.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темыЭозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), или синдром ЧёргаСтраусс, - это системный АНЦА-ассоциированный васкулит, характеризующийсянекротическим поражением сосудов мелкого и среднего калибра в сочетании спериваскулярной эозинофильной инфильтрацией и гранулематозом [J.

Churg,1951; Е.Н. Семенкова, 2001]. В нашей стране ЭГПА долгое время рассматривалсякак астматический вариант узелкового полиартериита [Е. М Тареев, 1969]. ЭГПА– один из наиболее редко встречающихся некротизирующих васкулитов,распространенность которого составляет 10-14 на 1000000 населения [A. Mahr,2004; C. Baldini, 2010]. Заболевания обычно развивается в возрасте около 40-55лет [R.A. Sinico, 2009].Типичные проявления ЭГПА включают в себя гиперэозинофильнуюбронхиальную астму, часто тяжёлого течения, поражение периферической ицентральной нервной системы, сердца, желудочно-кишечного тракта. Полагают,что клиническая картина, течение заболевания и прогноз у пациентов с ЭГПАзависят от наличия антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), поэтомупредлагают выделять два варианта васкулита – АНЦА-позитивный и АНЦАнегативный [Comarmond C., 2013; M.

Groh, 2014]. Остается неясным, должна лиотличаться тактика лечения AНЦА-негативного и AНЦА-позитивного вариантовЭГПА.Своевременноелечениеадекватнымидозамиглюкокортикоидовииммуносупрессантами позволяет достичь ремиссии у большинства пациентов сЭГПА, однако не исключает развитие обострений у значительного количества изних при переходе на приём поддерживающих доз препаратов [A.E.

Joseph, 1999;F. Moosig, 2011]. Острофазовые маркёры воспаления, такие как СОЭ и Среактивный белок (СРБ), количество эозинофилов и содержание IgE в крови непозволяют надежно оценить активность ЭГПА и прогнозировать развитиерецидивов заболевания [О.Г. Наместникова, 2007; P.C. Grayson, 2014], особеннона фоне иммуносупрессивной терапии. В связи с этим, важное значение имеет4изучение новых лабораторных маркёров активности этого заболевания, вчастности сывороточного уровня эотаксина-3 [J. Zwerina, 2011], а такжеинтерлейкина (ИЛ)-6. Изучение клинических вариантов ЭГПА и выделениеновых маркёров активности позволит проводить более эффективную терапиюзаболевания и улучшить долгосрочный прогноз и качество жизни пациентов.Цель исследованияИзучить различия клинической картины и течения АНЦА-позитивного иАНЦА-негативного вариантов ЭГПА, значение сывороточного содержанияэотаксина-3 и ИЛ-6 в оценке активности васкулита и для выбора тактикииммуносупрессивной терапии.Задачи исследования1.ИзучитьклиническуюкартинуЭГПА,частотурецидивовзаболевания, безрецидивную и общую выживаемость больных.2.Сопоставить частоту, клинические проявления и течение АНЦА-позитивного и АНЦА-негативного вариантов ЭГПА.3.Сравнитьзначениестандартныхлабораторныхпоказателейвоспаления (СОЭ, С-реактивного белка), эозинофилии, сывороточного эотаксина3 и ИЛ-6 в оценке активности ЭГПА.4.Оценить возможность выбора тактики иммуносупрессивной терапиина основании варианта ЭГПА и изученных лабораторных показателей.Научная новизнаВпервые изучены особенности клинической картины и течения АНЦАпозитивного и АНЦА-негативного вариантов ЭГПА на российской выборкепациентов.

Хотя прогноз для жизни у пациентов с ЭГПА благоприятный, тем неменее, заболевание характеризуется рецидивирующим течением и требуетдлительной иммуносупрессивной терапии. Установлено, что частота рецидивовне зависит от наличия АНЦА, а выбор тактики иммуносупрессивной терапии впервую очередь определяется активностью воспаления и наличием поражениявнутренних органов, в частности сердца, нервной системы и почек.5Впервые изучено значение сывороточной концентрации эотаксина-3 и ИЛ-6в оценке активности ЭГПА.

Установлено, что определение эотаксина-3 на фонеиммуносупрессивной терапии не позволяет установить рецидив заболевания.Исследование не подтвердило роль ИЛ-6 в оценке активности ЭГПА,соответственно, этот показатель не следует использовать для мониторированиярезультатов лечения у больных ЭГПА.ЗначительнаячастьпациентовсЭГПАотвечаетналечениеглюкокортикоидами ± иммуносупрессивными средствами, однако у частибольных стандартная терапия оказывается неэффективной и не позволяетпредупредить частые рецидивы заболевания. В исследовании впервые показано,что у таких больных возможно применение генно-инженерного биологическогопрепарата ритуксимаба – моноклональных антител к CD20-рецепторам Влимфоцитов.Практическая значимостьПоказано, что ЭГПА может сопровождаться тяжелым и иногда необратимымпоражением периферической нервной системы (множественный мононеврит),центральной нервной системы (острое нарушение мозгового кровообращения),сердца (кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью в исходеэозинофильного миокардита) и почек и часто характеризуется рецидивирующимтечением.

Клинические проявления заболевания в определенной степени зависятот наличия/отсутствия АНЦА, хотя частота рецидивов при АНЦА-позитивном иАНЦА-негативномвариантахзаболеваниясущественнонеотличается.Соответственно, АНЦА-статус не имеет большого значения для выбора тактикииммуносупрессивной терапии, хотя наличие АНЦА (чаще к миелопероксидазе) –это один из основных критериев диагностики ЭГПА.У пациентов с ЭГПА нередко наблюдаются обострения бронхиальной астмыи/или синусита, которые не всегда указывают на рецидив васкулита, что диктуетнеобходимость поиска новых маркеров активности ЭГПА. Общепринятыепоказатели воспаления, такие как СОЭ и СРБ, а также количество эозинофиловкровиисодержаниеIgEинформативныдалеконевовсехслучаях.6Перспективным показателем активности ЭГПА считают эотаксин-3, однакопроведенное исследование не подтвердило его значение в диагностике рецидивовзаболевания.

Концентрация ИЛ-6 также не имеет значения в оценке активностиЭГПА. Соответственно, дифференцировать обострения поражения верхних инижних дыхательных путей и рецидивы васкулита у больных ЭГПА следует наосновании, в первую очередь, клинических проявлений.РезультатыдиагностикиисследованияЭГПА,способствуютоценкиактивностисовершенствованиюваскулитаираннейоптимизациииммуносупрессивной терапии для улучшения прогноза пациентов.Положения, выносимые на защиту1. Наиболее частыми клиническими проявлениями ЭГПА являютсяпоражение ЛОР-органов, периферической нервной системы и лёгких.2. Прогноз для жизни при ЭГПА благоприятный, однако, заболеваниехарактеризуется рецидивирующим течением.3. Для больных с АНЦА-позитивным вариантом ЭГПА, по сравнению сАНЦА-негативным,характернаболеевысокаячастотапораженияпериферической нервной системы и почек, однако значимых различий в течениизаболевания в двух группах не отмечается.4.

Эотаксин-3 и ИЛ-6 не позволяют дифференцировать ремиссию иобострение заболевания, поскольку не являются специфичными маркерамиактивности рецидивирующего ЭГПА.5. Выбор тактики иммуносупрессивной терапии при ЭГПА определяетсяналичием висцеральных проявлений и выраженностью активности васкулита и независит от АНЦА-варианта заболевания, хотя наличие АНЦАимеет важноедиагностическое значение. У пациентов с рецидивирующим течением ЭГПА принеэффективностистандартнойиммуносупрессивнойтерапииможетбытьиспользован ритуксимаб.Апробация работыАпробация работы проведена 30 августа 2016 г. на совместном заседаниисотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии7медико-профилактического факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им.И.М.

Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней факультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры нефрологиии гемодиализа института профессионального образования ФГБОУ ВО «ПервыйМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. Материалы диссертациипредставлены на ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013).Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализациидо обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.Внедрение в практикуРезультаты используются в работе ревматологического и терапевтическогоотделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им.Е.М.