Диссертация (Эпигенетические детерминанты миомы матки)

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов»Министерства образования и науки Российской ФедерацииНа правах рукописиЕсенеева Фарида МухарбиевнаЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МИОМЫ МАТКИ14.01.01 — акушерство и гинекологияДиссертацияна соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наукШалаев Олег НиколаевичМосква — 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 3ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗАМИОМЫ МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...............................................................

18ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХБОЛЬНЫХ ...................................................................................................................... 42ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОКС МИОМОЙ МАТКИ ...................................................................................................

52ГЛАВА 4. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ АЛГОРИТМА ВЕДЕНИЯ ПАЦИНТОКС МИОМОЙ МАТКИ С УЧЕТОМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОГО СТАТУСА ............... 68ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................................ 75ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................................. 87Выводы ...........................................................................................................................

87Практические рекомендации ........................................................................................ 88СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ........................................................................................... 90СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................. 913ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследования. Миома матки (ММ) — одно из наиболеераспространенных гинекологических заболеваний, которое ассоциируется саномальнымиматочнымикровотечениями,дисменореей,бесплодием,акушерскими осложнениями чаще это заболевание диагностируют у пациенток впозднемрепродуктивномипременопаузальномвозрасте,однакоММобнаруживают у 3,3–7,8% женщин моложе 30 лет [1].Современная практика предусматривает применение оперативного лечения,что в репродуктивном возрасте связано с выключением или резким ограничениемвозможностиреализоватьрепродуктивнуюфункциюдажесучетомвспомогательных репродуктивных технологий.

ММ остается самым частымпоказанием к гистерэктомии [115]. В России миома матки служит причинойгистерэктомий в 50–70% случаев общего числа заболеваний матки. В Китае за годпроизводится примерно один миллион гистерэктомий. При этом к органоуносящимоперациям прибегают не только в случае гигантских форм миомы, но и в случаемножественной локализации небольших узлов [55, 224].

Около 200000гистерэктомий, 30000 миомэктомий, тысячи эмболизаций маточных артерий иФУЗ-МРТ аблаций производится ежегодно в США. Ежегодные затраты в США надиагностику и лечение миомы матки составляют от $5.9 до $34.4 миллиардов [224].В Канаде около 30% гистерэктомий производят по поводу миомы матки, околочетверти женщин после 45 лет сталкивалась с гистерэктомией [97].Также остается открытым вопрос оо индивидуальном подходе к выборуоперативной тактики. В настоящее время не существует унифицированногообоснованиятактикиведенияпациентоксмиомойматки,перенесшихмиомэктомию, в лучшем случае учитывают возраст, анамнез, реализованностьрепродуктивной функции.

В свете господства хирургических технологий особуюостроту приобретает проблема персонифицированного ведения пациентокрепродуктивноговозраста, перенесших миомэктомию и нереализовавшихрепродуктивную функцию.4На сегодняшний день не существует биологических критериев, позволяющихоценить пролиферативный риск, чреватый рецидивом и прогредиентным течениемзаболевания. Более того, невозможно предсказать рост миомы матки прибеременности, что в лучшем случае потребует оперативного вмешательства вовремя беременности, в худшем — повлечет за собой удаление матки и утратурепродуктивной функции.При выборе тактики лечения практически не учитывается гистологическийвариантММ,наблюдаетсяразличнаяинтерпретацияморфологическихособенностей ткани опухоли. В мировой научной базе практически отсутствуютданныеомолекулярно-биологическихиэпигенетическихособенностях,отражающих ремоделирование стромального компонента в миоматозном узле.Изучение вклада эпигенетических модификаций генома в развитие того илииного заболевания — одно из перспективных векторов современной науки.

Поискключевыхмолекулярныхпроцессов,участвующихввозникновениипролиферативных заболеваний, необходим не только для ранней диагностики, но идлясозданияновогоклассатерапевтическихпрепаратов,направленныхнепосредственно на патологически измененные клетки. Одним из возможныхинструментов оценки прогноза может служить ДНК-метилирование генов, котороепозволяет определить персональный риск возникновения и прогредиентноготечения миомы матки [56, 98].Изучение субмолекулярных процессов возникновения патологическихсостояний в клетке является одной из стремительно развивающихся областей нетолько биологии и генетики, но и современной медицины.

Последнее время мынаблюдаем бурное развитие генной инженерии, молекулярной биологии,направленных на поиск регуляторов активности генов. Для поиска новых маркеровразличных заболеваний все чаще используют постгеномные методы анализа, средикоторых эпигенетические технологии занимают ведущие позиции.Степень разработанности темы. Миома матки является многофакторнымзаболеванием с высокой распространенностью, многообразием клиническихпроявлений, разнородностью характеристик миоматозных узлов. Данные о5возможномразвитииММприотсутствиигормональныхизмененийсвидетельствуют о наличии иных механизмов возникновения заболевания,связанных с точечным нарушением процессов пролиферации, клеточными исубклеточнымиизменениями[77,147].Доказано,чтоспецифическиефизиологические и патологические условия влияют на трансформацию миометрияи, как следствие, на развитие и рост миомы матки [26, 29, 64, 256]. В литературеописаны результаты исследований, подтверждающие наличие аберрантного ДНКметилирования в миоматозной ткани [73].

Получены контраверсионные данные оДНК-метилировании гена рецептора ERS1, при ММ [196]. Известно, чтонарушения в метилировании различных генов — характерная особенность многихзаболеваний. На сегодняшний день выявлена связь между эпигенетикой инекоторыми опухолевыми процессами, невынашиванием, сахарным диабетом,атеросклерозом и др. [123].Существуютисследования,посвященныеизучениюстатусаДНК-метилирования гена прогестеронового рецептора при раке молочной железы [125].В другой работе изучен статус метилирования прогестеронового рецептора вслучае с аденомиозом [163]. Данных в литературе по метилированию геновпрогестероновых рецепторов в случае с ММ не опубликовано.Сегодня уже понятно, что существуют отличные от «эстроген-прогестеронзависимых» сигналов тумороинициирующие каскады, способствующие переходугиперпластического процесса в опухолевый. Большое число исследованийпосвящено изучению роли семейства белков WNT и сигнального пути WNT впатогенезе различных опухолевых заболеваний [118, 179, 249].

WNT-каскад можетиграть особую роль и в развитии ММ с преобладанием пролиферативногокомпонента. Однако роль данного каскада в патогенезе ММ не изучена.Изучение роли эпигенетических механизмов в патогенезе ММ и их связи склинико-морфологическими особенностями данной опухоли — перспективноенаучно-практическое направление, практически не изученное на сегодняшнийдень. В связи с вышеизложенным была выдвинута научная гипотеза о возможностипрогнозирования пролиферативного риска с учетом ДНК-метилирования генов6эстрогенового и прогестеронового рецепторов и гена WNT-ингибирующегофактора в биоптатах миоматозных узлов, что и определило актуальность и выбортемы настоящего исследования.Цель исследования: улучшить исходы лечения пациенток с миомой маткирепродуктивноговозраста,перенесшихмиомэктомию,наоснованииперсонализированного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.Задачи исследования:1.

Выявить факторы риска и определить возможности математическогопрогнозирования возникновения и прогредиентного течения миомы матки врепродуктивном возрасте.2. Оценить частоту и описать характер ДНК-метилирования генов ERS1, PRB,WIF1 при различных гистологических вариантах миомы матки.3.