Автореферат (Прогностическая значимость группы крови и генотипа интерлейкина-28В для оценки эффективности терапии на основе пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброза печени при хроническом гепатите С 1 генотипа)

На правах рукописиКУХАРЕВАЕлена ИвановнаПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ГРУППЫ КРОВИ И ГЕНОТИПАИНТЕРЛЕЙКИНА-28В ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИНА ОСНОВЕ ПЕГ-ИНТЕРФЕРОНА-АЛЬФА-2 И ДИНАМИКИ ФИБРОЗАПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С 1 ГЕНОТИПА14.01.04 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2018Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсамиэндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностикимедицинского института Федерального государственного автономногообразовательного учреждение высшего образования «Российский университетдружбы народов».Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессорОгурцов Павел ПетровичОфициальные оппоненты:Доктор медицинских наук, профессоркафедры пропедевтики внутреннихболезней лечебного факультетаФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.

М. Сеченова (г. Москва)Маевская Марина ВикторовнаДоктор медицинских наук, профессоркафедры инфекционных болезней иэпидемиологии ФГБОУ ВО«Московский государственныйМедико-стоматологический университетим. А.И. Евдокимова» (г. Москва)Знойко Ольга ОлеговнаВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Российский национальный исследовательскиймедицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.Защита состоится «31» мая 2018 года в 13.00 на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 на базе Федерального государственного автономногообразовательного учреждения высшего образования «Российский университетдружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации(117292, г.

Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ им. В. В. Виноградова ДЗМ).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российскогоуниверситета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6) ина сайте http://dissovet.rudn.ru/.Автореферат разослан «_____» _______________ 2018 г.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорКиякбаев Гайрат Калуевич1ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы.Вирус гепатита С (ВГС) продолжает сохранять глобальную медикосоциальную значимость в связи с распространенностью, высокой частотойразвития осложнений и летальных исходов при обусловленных имзаболеванияхпечени,накладываянаобществозначительноеэпидемиологическое и экономическое бремя (Lavanchy D., 2011; Lozano R.,2012; Hanafinah K., 2013; WHO, 2014; Никитин И., 2015).Основными задачами, стоящими перед противовирусной терапией (ПВТ)являются элиминация ВГС и регресс фиброза печени (ФП).В Российской Федерации наиболее распространенным генотипом ВГСявляется генотип 1, самый трудный к излечению ПВТ с применениемпегилированного интерферона-альфа-2 и рибавирина (Пег-ИФН-α-2+РБВ).Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) при хроническомгепатите С, 1 генотипа (ХГС (генотип 1)) на указанную терапию не превышает40–50% и нередко сопровождается серьёзными побочными эффектами(Sulkowski M., 2008; McHutchison J., 2009; Messina J., 2015).С 2013 года для лечения ХГС (генотип 1) стали применятьсябезинтерфероновые схемы терапии полностью на основе препаратов прямогопротивовирусного действия (ПППД), спектр которых включает ингибиторыпротеазы и полимеразы ВГС – NS3/4А, NS5A и NS5B, эффективность которыхпри первичном лечении достигла 89–97%, а при повторном – до 79% (Lawitz E.,2015; Foster G., 2015; Stedman C., 2014).

Применение безинтерфероновыхпрепаратов на сегодня считается оптимальным методом ПВТ (EASL 2016,2017), но сопровождается новыми проблемами, которые связаны главнымобразом с возникновением к ним резистентности, с их несовместимостью сомногими лекарствами для сопутствующих заболеваний, с малой экономическойдоступностью оригинальных препаратов (Pawlotsky J., 2013; Foster G., 2015), сне до конца исключённым повышением риска канцерогенеза на фоне ихприменения, возможным нарушением иммунологического контроля занеопластическими процессами в печени (Conti F. et al., 2016; Reig M.

е al.,2016).В этой связи препараты интерферонового ряда продолжают сохранятьсвою актуальность как для лечения первичных пациентов с ХГС (генотип 1),так и для повторной терапии, учитывая их относительную финансовуюдоступность, возможность преодоления с их помощью лекарственнойустойчивости к ПППД (Osinusi A., 2014; Christoph S., 2016), ихканцеропревентивными свойствами (Hsu C. S. et al., 2015). Важнымнедостатком интерфероновых схем терапии является невозможность выделитьдо начала терапии ту половину пациентов, которые ответят на лечение.Генотип С/С гена интерлейкина-28В (ИЛ-28В) позволял с вероятностью около80% предполагать УВО, но частота этого маркёра в популяции больных ХГС(генотип 1) составляет всего около 10%. Надёжных прогностических критериевисходов ПВТ до начала лечения для основной массы пациентов не было.

О2благоприятном прогнозе или бесперспективности терапии у большинствабольных можно было судить лишь по итогам первых 1–3 месяцев лечения(Andriulli А., 2014).Одновременно встает задача уточнения противопоказаний кинтерфероновой терапии (ИНФ-терапии) в связи с наличием противоречивыхданных о ее влиянии на фиброгенез в печени. По данным одних авторов, нафоне лечения ХГС интерферонами отмечается регресс ФП, вне зависимости отУВО (Poynard T., 2002; Ивашкин В., 2011), по данным других работ регрессаФП или не происходит (Di Bisceglie A., 2007; Afdhal N., 2008), или отмечаетсяего прогрессирование, вплоть до развития гепатоцеллюлярной карциномы(Goodman D., 2009; Baran В., 2014; Tamaki N, 2015).Работ по прогнозированию ФП на фоне ИНФ-терапии практически нет,встречаются лишь единичные исследования в этом направлении, при этомобсуждается полиморфизм гена ИЛ-28В (Tamaki N, 2015).В последнее время встречаются работы, в которых показана ассоциациямежду группой крови системы АВО, инфицированностью вирусами гепатита ифиброзом печени при ХГС (Shavakhi A., 2012; Донсков С., 2013).Учитывая, что ген вещества Н, предшественника антигенов А и В группыкрови системы АВО, и ген ИЛ-28В находятся на 19-й хромосоме человека,гены АВО и все гены интерферона-альфа (ИНФ-α) расположены на 9-йхромосоме человека, а рецепторы интерферона-лямбда3, ИНФ-α, антигеновсистемы АВО и Н в большом количестве экспрессируются на β-лимфоцитах(Ge D., Донсков С., 2013; Ершов И., 2012), есть вероятность взаимного влиянияи перекрестной индукции генов, что в конечном итоге может отразиться навирусологическом ответе при ИНФ-терапии и динамике фиброза печени.Таким образом, с одной стороны – разработка простых и надежныхкритериев выделения пациентов с высокой вероятностью ответа на ИНФтерапию, и с другой стороны – определение предикторов неблагоприятноговоздействия на фиброзообразование в печени являются актуальной научнопрактической задачей.Гипотеза: группа крови системы АВО, генотип ИЛ-28В и их сочетаниямогут прогнозировать эффективность ПВТ, на основе Пег-ИНФ-альфа-2 идинамику фиброза печени у пациентов с ХГС (генотип 1).Цель исследования: определить прогностическую значимость группыкрови системы АВО, генотипа интерлейкина-28В и их сочетаний для оценкиэффективности ПВТ на основе Пег-интерферона-альфа-2 и динамики фиброзапечени при ХГС (генотип 1).Задачи исследования:1.

Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ28В и их сочетаний для оценки эффективности ПВТ с применением Пег-ИНФα-2 в комбинации с рибавирином при ХГС (генотип 1).2. Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ28В и их сочетаний для оценки динамики фиброза печени на фоне ПВТ сприменением Пег-ИНФ-α-2 в комбинации с рибавирином при ХГС (генотип 1).33. Установить прогностическую значимость группы крови, генотипа ИЛ28В и их сочетаний для оценки динамики фиброза печени при естественномтечении ХГС (генотип 1).Научная новизна1.Впервые в мире изучено влияние группы крови, сочетаний группыкрови и генотипа ИЛ-28В на эффективность ПВТ ХГС (генотип 1) на основеПег-ИНФ-α-2 и динамику фиброза печени.2.Впервые в мире установлена прогностическая значимость группыкрови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В для эффективностидвухкомпонентной ПВТ (патент РФ №2578030). Наибольшую вероятностьдостижения УВО прогнозирует группа крови В(III), сочетание генотипа СС/ТТи группы крови О(I), СТ/ТТ и группы крови A(II), СТ/ТТ, СТ/TG и группыкрови B(III).

Наименьшую вероятность достижения УВО прогнозирует группакрови А(II), сочетание генотипов СТ/TG, ТТ/TT, ТТ/TG, ТТ/GG с группойкрови О(I) и с группой крови А(II).3.Впервые в мире установлена прогностическая значимость группыкрови, сочетаний группы крови и генотипа ИЛ-28В для динамики фиброзапечени у пациентов с ХГС (генотип 1) на фоне двухкомпонентной ПВТ (патентРФ №2623151). Наибольшую вероятность прогрессирования фиброза печенипрогнозирует сочетание генотипов СТ/TG, ТТ/TT, ТТ/TG, ТТ/GG с группойкрови А(II).