Диссертация (Применение аутологичных регенеративных клеток жировой ткани для лечения дегенеративных заболеваний коленного сустава)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ«ЦЕНТРАЛЬНАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»УПРАВЛЕНИЯ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиСМЫШЛЯЕВИван АлександровичПРИМЕНЕНИЕ АУТОЛОГИЧНЫХ РЕГЕНЕРАТИВНЫХ КЛЕТОКЖИРОВОЙ ТКАНИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙКОЛЕННОГО СУСТАВА14.01.15 – травматология и ортопедияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук профессор С.И ГильфановМосква20182СОДЕРЖАНИЕ…………………………………………………..……………2ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….4Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………….………...…..101.1 Современное понимание патогенеза остеоартроза..……………………101.2 Традиционные способы лечения остеоартроза………………………...

121.2.1 Консервативное лечение………………………………………………..121.2.2 Хирургическое лечение………………………………………………...141.2.3 Клеточная терапия……………………………………………………... 171.3 Характеристика СВФ……………………………………………………..201.4 Фенотипическая характеристика клеток СВФ……………………...…..221.5 Компоненты регенерации………………………………………………..251.5.1 Ангиогенез………………………………………………………………261.5.2 Иммуномодулирующий эффект…….…………………………………281.5.3 Дифференциация и пролиферация.……………………………………281.5.4 Компоненты межклеточного матрикса………………………..………291.6 Показания к применению методики……………………………….…….311.7 Безопасность применения методики…………………………….………341.8 Эффективность применения методики………………………………… 37Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ…………………………………...…422.1 Общие сведения об исследовании…………………………….…………422.2 Общяа характеристика исследования и исследуемых групп……...…...422.3 Анализ безопасности…………………………………………….………..452.4 Критерии включения………………………………………….…………..462.5 Критерии невключения……………………………………….…………..462.6 Процедура исследования……………………………………..…………..492.7 Оценка эффективности…………………………………………………..

552.7.1 Данные физикального обследования……………………….………….552.7.2 Инструментальные методы исследования………………….…………572.7.3 Вопросники……………………………………………………………...592.8 Оценка безопастности……………………………………………………5932.9 Статистическая обработка………………………………………………..61Глва 3. РЕЗУЛЬТАТЫ…………………………………………………..…623.1 Пациенты с ОА 1 степени………………………………………………...643.2 Пациенты с ОА 2 степени………………………………………………...783.3 Пациенты с ОА 3 степени………………………………………………...933.4 Сравнение эффективности у пациентов с разной степенью ОА……..109Глава 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………..112ВЫВОДЫ …………………………………………………………………...123ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………………...127ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХОБОЗНАЧЕНИЙ ………………………………………………….……….128СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….......130ПРИЛОЖЕНИЯ ……………………………………………………………1524ВведениеОстеоартроз (ОА) представляет собой хроническое заболевание суставов.Во всем мире ОА страдает более 250 миллионов человек.

ВысокаязаболеваемостьОАоказываетсущественноеэкономическое благополучие населения ивлияниенасоциально-влияет на работу системыздравоохранения (Hunter et al., 2014; Vos et al., 2012; Vos et al., 2015). Согласноданным Мировой Организации Здравоохранения (World Health Organization(WHO) ОА коленного и тазобедренного суставов является 11-й ведущейпричиной инвалидности, заболеваемость ОА неуклонно растет (Lohmander,2013). Vos et.al сообщает, что ОА коленного сустава составляет 83% от общейзаболеваемости ОА (Vos et al., 2012).

Демографическая тенденция к старениюнаселения увеличивает распространенность ОА. Женщины подвержены ОА вбольшей степени, чем мужчины. Кроме того, женщины, как правило, имеютболее серьезные проявления ОА чем мужчины, особенно после 55 лет (Srikanthet al., 2005).Помимоколенногосустава,ОАпоражаетголеностопныйсустав,пояснично-крестцовый отдел позвоночника и суставы верхних конечностей. Помере прогрессирования ОА, в патологический процесс вовлекаются всекомпоненты сустава, что приводит к дисбалансу в функционировании опорнодвигательного аппарата и влечет за собой нарушение функции конечности(Kleemann et al., 2005; Loeser et al., 2012a; Morrison, 1970).

В то время как ОАможет быть наследственным, существует целый ряд факторов риска, связанныхс его развитием. Старение, индекс массы тела и пол являются прямымифакторами риска развития ОА. Кроме того, чрезмерная механическая нагрузка,интенсивная физическая активность, наряду с недостаточным питанием,являются факторами, способствующими дегенерации сустава (Yucesoy et al.,2015). Из-за своей мультифакторной природы, патогенез и течение заболевания5могут значительно варьировать. Соответственно ОА может быть разделен нанесколько подтипов (Kapoor et al., 2011). В качестве первичного заболевания,он имеет больше генетический или биохимический профиль. Но ОА такжеможет развиваться в качестве вторичного заболевания, как результатперенесенной травмы или повреждения, хронического воспаления, иливызваться нарушением обмена веществ (Guilak, 2011; Kapoor et al., 2011; Litwicet al., 2013; Loeser, 2009; Mueller and Tuan, 2011; Sandell, 2012; Vincent et al.,2012b; Zhuo et al., 2012).

Симптомы ОА включают в себя боль, воспалениесиновиальной оболочки, тугоподвижность и потерю функции сустава. ОАтакже может прогрессировать бессимптомно. Рентгенологические признакизаболеваниявключаютвсебясужениесуставнойщели,склерозсубхондральной кости и наличие остеофитов (Crema et al., 2011). На болеепоздних стадиях заболевания к сильной хронической боли добавляетсяснижение уровня физической активности, потеря работоспособности иснижение качества жизни пациента. К сожалению, на данный момент нетспособовраннейдиагностикииполногоизлеченияОА.Лечениеограничивается облегчением боли путем сочетания фармакологического инемедикаментозного способов лечения. (Turk et al., 2011). Незначительноеулучшение может быть достигнуто путем снижения веса и физическойактивности пациентов (Messier et al., 2004). На фоне этого, в тяжелых случаяхдля восстановления функции сустава приходится прибегать к хирургическомулечению.

Чтобы избежать такого инвазивного лечения, основной упор делаетсяна профилактику заболевания, персонализированную терапию и улучшениедиагностики (Braun and Gold, 2012; Karsdal et al., 2014; Tonge et al., 2014;Vincent et al., 2012). Еще более сложной задачей является восстановление ужеповрежденного сустава. Таким образом, все усилия направлены на развитиестратегий по регенерации тканей с применением клеточных продуктов истволовых клеток (Johnstone et al., 2013; Luyten and Vanlauwe, 2012; Veronesi etal., 2013; Wylie et al., 2015).6Цель исследования1.Оценить безопасность и эффективность внутрисуставного введенияаутологичных регенеративных клеток из жировой ткани для лечениядегенеративно-дистрофических повреждений суставного хряща коленногосустава.Задачи исследования1.Оценить влияние стромально-васкулярной фракции из жировойткани на динамику заживления дефектов хрящевой ткани в поврежденномсуставе.2.Изучить исходы лечения пациентов с повреждением суставногохряща коленного сустава стромально-васкулярной фракцией из жировой ткани.3.Оценить степень противовоспалительного эффекта от введениястромально-васкулярной фракцией из жировой ткани в коленный сустав.4.Сравнить эффективность применения данной методики у пациентовс различными степенями ОА.5.Выявить факторы, влияющие на эффективность лечения пациентовс ОА при помощи СВФ.6.Разработать систему показаний и противопоказаний иалгоритмприменения данной методики в клинической практике.Научная новизнаВпервые проведена оценка эффективности и безопасности применениястромально-васкулярной фракции, полученной из жировой ткани для леченияповреждений суставного хряща коленного сустава у пациентов.Впервые дана характеристика клинических групп пациентов с наиболеевыраженным клиническим эффектом от лечения СВФ.Впервые оценена степень противовоспалительного эффекта от введениястромально-васкулярной фракции в полость коленного сустава.Впервые разработана и внедрена в практическое здравоохранениеметодикалечениядегенеративныхзаболеванийколенногосустава7аутологичными регенеративными клетками из жировой ткани и даныпрактические рекомендации.Практическая значимостьРезультатыпроведенногоисследованиясвидетельствуютобэффективности и безопастности данного метода лечения.

Поэтому даннаяметодика рекомендована для практического использования в учрежденияхздравоохранениястационарногоиамбулаторноготипадлялечениядегенеративно-дистрофических заболеваний коленного сустава.Основные положения, выносимые на защитуИспользование интраартикулярного введния стромально - васкулярнойфракции у пациентов с повреждением суставного хряща коленного суставаявляется безопасной методикой, и способно повлиять на течение заболевания.Стромально-васкулярная фракция оказывает выраженный терапевтическийэффект при дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставного хрящаколенного сустава.

Однако степень выраженности и продолжительностьтерапевтического эффекта напрямую коррелирует со степенью повреждениясуставного хряща. Поэтому наиболее эффективной данная методика показаласебя при лечении пациентов с ОА 1-2 степени. У пациентов с ОА 3 степенитакже наблюдается выраженный эффект от лечения, но его продолжительностьзначительно ниже чем у пациентов с ОА 1-2 степени.Стромально-васкулярнаяфракцияоказываетвыраженныйпротивовоспалительный эффект на ткани коленного сустава, не зависимо отстепени его проявления на момент начала исследования.Апробация работыОсновныеположенияработыпредставленынакругломстоле«Регенеративная медицина» 21.12.2016 Клиническая больница УДП РФ г.Москва, I съезд травматологов-ортопедов Центрального федерального округа г.Смоленск 14-15 сентября 2017г., III Национальный конгресс по регенеративноймедицине г.

Москва, МГУ 15-18 Ноября 2017г., III научно-практическаяконференция «Перспективы развития технологий регенеративной медицины» с8участием российских и зарубежных специалистов г. Оренбург 8-9 февраля2018г., XI всероссийский съезд травматологов-ортопедов 11-13 апреля г.СанктПетербург,Внедрение результатов исследованияПолученные результаты внедрены в лечебный процесс на базе ФГБУ «ЦКБс поликлиникой», а также используются в учебном процессе и дальнейшееработе на кафедре травматологии и ортопедии на теоретических занятиях склиническими ординаторами и асприантами. Данные полученные в результатенастоящего несравнительного клинического исследования послужили основойдля проведения дальнейших сравнительных клинических исследований.Личный вклад автораАвтором лично проводился отбор пациентов для участия в исследовании,проверялось соответствие пациентов критериям включения и невключения висследование.

Проводилось наблюдение за пациентами в течение всегоисследования, а также сбор и документация всех данных полученных отпациента на всех контрольных визитах (физикальный осмотр, сбор анамнеза,анализ и оценка лабораторных данных и данных инструментальных методовисследования). Проводилась процедура введения СВФ в коленный сустав.Проанализированы результаты лечения пациентов с ОА коленного сустава,определены показания для проведения данного вида лечения. Исследованыхарактеристики групп пациентов, входивших в исследование, а такжеопределены основные параметры, влияющие на исход лечения. Проводилсяобсчет, статистическая обработка и анализ всех данных занесенных виндивидуальную регистрационную карту.Публикации1.