Автореферат (Стратификация факторов риска развития антибиотикоассоциированной диареи)

На правах рукописиФИЛЬ ТАТЬЯНА СЕРГЕЕВНАСТРАТИФИКАЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯАНТИБИОТИКОАССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕИ14.01.04 – Внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукСанкт-Петербург20172Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательномучреждениивысшего образования«Северо-Западный государственныймедицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации.Научный руководитель:доктор медицинских наук доцентБакулина Наталья ВалерьевнаОфициальные оппоненты:Гриневич Владимир Борисовичдоктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетноевоенное образовательное учреждение высшего образования«Военномедицинская академия им.

С.М. Кирова» Министерства обороны РоссийскойФедерации, вторая кафедра терапии (усовершенствования врачей), заведующийкафедрой.Корниенко Елена Александровнадоктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетноеобразовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургскийгосударственный педиатрический медицинский университет» Министерстваздравоохранения Российской Федерации, кафедра гастроэнтерологии факультетапослевузовскогоидополнительногопрофессиональногообразования,заведующая кафедрой.Ведущаяорганизация:Государственноебюджетноеучреждениездравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практическийцентр» Департамента здравоохранения города Москвы.Защита состоится «»2017 года вчасов на заседаниидиссертационногосовета Д 212.232.60на базе Санкт-Петербургскогогосударственного университета по адресу 199106, Санкт-Петербург, В.О.

21линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М.Горького и на сайте Санкт-Петербургского государственного университета(199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9; http://spbu.ru)Автореферат разослан «____» ________________ 2017 г.Ученый секретарь диссертационного советаА.Н. Напалков3АктуальностьАнтибиотикоассоциированнаяхарактеризующеесявозникновениемдиарея(ААД)неоформленного–этостула(5-7состояние,типпоБристольской шкале) в сочетании с учащенной дефекацией в течение 2-х и болеепоследовательных дней на фоне или в течение 8 недель после окончания приемаантимикробных препаратов [Debast S.B., Bauer M.P., 2014].

ААД значительновлияет на состояние пациента, требует отмены или коррекции антимикробнойтерапии и часто становится причиной удлинения сроков госпитализации иповышения стоимости лечения, а в ряде случаев приводит к летальному исходу.ААД может быть инфекционной природы (патоген-специфической) инеинфекционной (идиопатической).

Инфекционная ААД связана с изменениемсостава, баланса и функциональной активности облигатной микрофлорыкишечника. При уменьшении количества анаэробов нормальной кишечноймикрофлоры происходит ослабление конкуренции с патогенами за пространствокишки и питательный субстрат [Seekatz A.M., 2014]. После проема даже однойдозы антибиотиков, в ряде случаев, создаются благоприятные условия дляразмножения и роста патогенной флоры.По данным зарубежных авторов,C.difficile является этиологическим фактором нозокомиальной ААД в 15–25%случаев [Debast S.B., Bauer M.P., 2014].

Согласно литературным данным дляпациентов с С. difficile-ассоциированной диареей характерно удлинение сроковгоспитализации более чем на одни сутки (1,19-1,61) [Miller A.C., 2016]. ИнфекцияС. difficile занимает первое место в структуре внутрибольничной инфекции порасходам в тех странах, где ее контролируют [Debast S.B., Bauer M.P., 2014].C.difficile — спорообразующая Грам-положительная облигатно анаэробнаяпалочка, попадает в организм путем заглатывания спор, обычно передаваемых отдругих пациентов через руки медицинского персонала или медицинскоеоборудование. Споры устойчивы к кислой среде желудка, попадая в кишечник,прорастают в вегетативную форму, колонизируя толстую кишку, вызывая, в рядеслучаев, колит [Debast S.B., Bauer M.P., 2014]. Традиционно к факторам рискаразвития внутрибольничной инфекции относят возраст старше 65 лет, длительное4пребывание в стационаре или социальных учреждениях для престарелых,антибиотикотерапия, прием ингибиторов протонной помпы, химиотерапия илииммуносупрессивная терапия, тяжелая сопутствующая патологи (ожоговаяболезнь, уремия) [Bauer M.P., 2011].НетоксигенныештаммыC.difficileсчитаютсянепатогенными.Бессимптомными носителями C.difficile являются 5% взрослого населения.

Встационарах доля бессимптомных носителей достигает 20%. У 60-70% детей ввозрасте до 12 мес. выявляется бессимптомное носительство C.difficile. Онообусловлено,главнымобразом,несовершенствомколонизационнойрезистентности кишечника и высоким уровнем антитоксических антител IgG иIgA [Burke E., 2014; Lamont J., 2010].С 2003 г. отмечаются вспышки, вызванные инфекцией C.difficile риботипа027 в странах Европы и США. Для нового штамма характерно повышенноепроизводствотоксина,наличиедвойноготоксинаиустойчивостькфторхинолонам [Kuijper E., 2008].

Аналогично риботипу 027, гипервирулентныйриботип 078 является причиной тяжелых внебольничных инфекций, вызванныхC.difficile, в Европейских странах с 2005 г. [Bauer M.P., 2011]. Для C.difficileриботипа 078 характерен рост внебольничного инфицирования, более молодойвозрастзаболевшихинедостаточнаяэффективностьстандартнойантибактериальной терапии [Burke E., 2014].Современная лабораторная диагностика основана, главным образом, навыявлениипродуктовжизнедеятельностиC.difficileвстуле.Согласномеждународным рекомендациям предпочтительными являются двух– итрехступенчатые алгоритмы.

В качестве скрининга рекомендованы методывыявления в стуле токсинов C.difficile А и В а также глутаматдегидрогеназы(ГДГ), основанные на методах иммуноферментного анализа (ИФА) [SurawiczC.M., 2013]. Тесты ИФА на токсины А+В имеют чувствительность 75-95%, аспецифичность83-93%.ВыявлениеГДГявляетсявысокочувствительнымметодом (чувствительность может превышать 90%), так как этот ферментвырабатывается клостридиями в большем количестве, чем токсины. Но в связи с5тем, что этот фермент вырабатывается как токсигенными так и нетоксигеннымиштаммами C.difficile, чувствительность его с учетом прогностической ценностиположительного результата не превышает 50%. Клинические рекомендации,разработанные в 2009 и 2013 годах, предлагают использовать многоступенчатыеалгоритмы с ИФА на ГДГ или токсины А+В в качестве скрининга с последующимдостоверным методом, один из них - полимеразная цепная реакция (ПЦР)[Surawicz C.M., 2013].

Традиционным «золотым» стандартом диагностикиинфекции C.difficile считаются методы, основанные на реакции нейтрализациитоксина и выявлении токсигенной культуры [Debast S.B., Bauer M.P., 2014]. Этиметодыверификациизначительныхтребуетвременныхспециальноиоборудованнойтрудовыхзатрат.лаборатории,Современнымвысокочувствительным методом диагностики считается метод полимеразнойцепнойреакции(ПЦР).Длядиагностикитруднокультивируемыхмикроорганизмов, к которым относится C.difficile, ПЦР является приоритетнымметодом.

Сейчас доступно автоматизированное оборудование, позволяющеепроводить ПЦР-диагностику в режиме реального времени даже в малыхлабораториях (например, автоматические мультиплексные ПЦР-анализаторы).Эндоскопическое исследование считается абсолютно достоверным методомдиагностики псевдомембранозного колита (ПМК) при наличии типичныхизменений в толстой кишке. Однако псевдомембраны обнаруживаются не укаждого больного, но даже в их отсутствие гистологическое исследованиеслизистой оболочки кишки позволяет выявить характерные для ПМК изменения.Степень разработанности темы исследованияВ настоящее время в России ААД рассматривается как общее осложнениеантибактериальной терапии заболеваний.

В МКБ-10 нет рубрики ААД.Тестирование на инфекцию C.difficile не проводится в большинстве лечебныхучреждений РФ. Национальный мониторинг ААД и C.difficile отсутствует.Имеется ограниченный несистематизированный набор данных в рамках пилотныхили иных научно-исследовательских проектов. Отсутствуют национальныерекомендации по профилактике осложнения, лечению и инфекционному6контролю.

В других странах уделяют большое внимание этой проблеме.Американское Общество по изучению Инфекционных болезней(IDCA),Американское сообщество эпидемиологов стационаров (SHEA), Европейскоеобщество клинической микробиологии и инфекционных болезней (ESCMID) иЕвропейский центр контроля заболеваний (ECDC) ведут регулярный мониторингААД и C.difficile среди других внутрибольничных инфекции и на основаниирезультатов разрабатывают рекомендации по контролю заболеваемости, учетуфакторов риска, профилактике, и рациональной терапии. Следует отметить, чтоинтерес к C.difficile был вызван вспышками инфекции с высокой летальностью.Например, риботип 027 был выделен еще в 1980-х, но привлек к себе внимание в2002г во время вспышки в Квебеке (Канада), когда летальность достигала 16,7%.[Chandrabali Gh., 2013]Существующие импортные подходы к стратификации пациентов пофакторам риска, не анализировались на отечественной выборке пациентов.Особенностистратегииитактикиантибиотикотерапии,структураприменяющихся антимикробных препаратов, коморбидность пациентов в России– требуют не просто выявления и структурного анализа, но оценки значимостикак отдельных факторов, так и их наиболее частых сочетаний.Цель исследованияВыявить и оценить прогностическую значимость факторов риска развитияантибиотикоассоциированной диареи для оптимизации лечебно-диагностическихмероприятий.Задачи1.

Проанализировать частоту развития ААД, и C.difficile‒ассоциированнойдиареи (C.difficile–АД) у пациентов многопрофильного стационара.2. Выявить частоту высоковирулентного риботипа C.difficile 027 и C.difficileпродуцентов бинарного токсина в структуре ААД.3. Изучить частоту развития C.difficile–АД при назначении различныхкомбинаций антибактериальных препаратов.7Выявить4.связьмеждуразвитиемC.difficile–АДиособенностямимакроорганизма, сопутствующей терапией.5. Оценить реальную клиническую практику выбора тактики лечения ААД иC.difficile–АД в стационаре.Научная новизна1. ВпервыевРоссиипроведенмониторингслучаевААДвмногопрофильном стационаре.2.

АпробированиC.difficile–АД методамивнедрендвухступенчатыйалгоритмдиагностикиИФА и ПЦР в режиме реального времени сиспользованием автоматического мультиплексного ПЦР-анализатора.3. ВпервыевыполненотипированиеC.difficileдлявыявлениявысоковирулентного риботипа 027 среди пациентов стационара с ААД. Доказаноотсутствие высоковирулентного риботипа C.difficile 027 (BI/NAP1/027) иC.difficile- продуцентов бинарного токсина.4.

ВпервыевРоссиивусловияхмногопрофильногостационарапроанализированы, выявлены и ранжированы факторы риска развития C.difficile–АД: длительность ААД, лабораторные данные, анамнез предшествующихгоспитализаций и операций, влияние антисекреторной терапии, сроки назначенияпробиотической терапии.5. Проведен анализ взаимосвязи между схемой антибактериальной терапиии развитием C.difficile–АД.Теоретическая и практическая значимостьПрактическое значение работы состоит в возможности оценивать факторыриска развития ААД у пациентов, получающих антибактериальную терапию, иминимизировать не только риск заболевания, но и предотвратить вспышкиC.difficile–АД в стационаре. Знание предикторов высокого риска развития ААДможетбытьиспользовановрачамиразногопрофиля:пульмонологами, хирургами, гастроэнтерологами, неврологами.терапевтами,8Результатыисследованияподтверждаютотсутствиезаносавысоковирулентного риботипа 027 C.difficile и штаммов, продуцирующихбинарный токсин в многопрофильный стационар Санкт-Петербурга.Основные положения, выносимые на защиту1.У 6,5% пациентов многопрофильного стационара, получающихантибактериальную терапию, развивается ААД.