Автореферат (Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов)

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиСоколов Виктор ВладимировичНОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ НЕАРОМАТИЧЕСКИХСЕРО- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора химических наукСанкт-Петербург2014Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательномучреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургскийгосударственный университет»Научный консультант:Доктор химических наук, профессор Кузнецов Михаил АнатольевичОфициальные оппоненты:Доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович, ФГБОУ ВПОСПбГТИ (ТУ)Доктор химических наук, профессор Тришин Юрий Георгиевич, ФГБОУ ВПОСПбГТУРПДоктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна, ФГОУ ВПОМГУ им.

М. В. ЛомоносоваВедущая организация:ФГАОУ ВПО Южный федеральный университет (Ростов-на-Дону)Защита состоится 16 апреля 2015 г. в 15 часов на заседании диссертационногоСовета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание ученой степени докторанаук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу:199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д.

41/43, химический факультет.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Санкт-Петербургскогогосударственного университета, Университетская наб., д. 7/9.Автореферат разослан «» марта 2015 годаУчёный секретарьдиссертационного Совета(Сорокоумов В. Н.)2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы. Важнейшей задачей синтетической органическойхимии всегда был поиск новых реакций, а также новых реагентов и методик,совершенствующих арсенал, находящийся в распоряжении химиков-синтетиков.Новые знания, полученные в этой области, используются затем в многостадийныхсинтезах природных соединений и востребованы медицинской и сельскохозяйственной химией, поскольку для большинства классов соединений находятсяпредставители, обладающие полезной биологической активностью.В химии неароматических гетероциклических соединений наши интересы былисосредоточены в области серо- и азотсодержащих представителей.

Так,присоединение тииранов по связи C=N азометинов, приводящее к образованиюпроизводных тиазолидина, представляло собой новую реакцию, актуальностьизучения которой была очевидна. Иное направление работы связано с химией(хлорметил)тиирана, где даже простейшие гомологи были неизвестны иотсутствовали данные о механизме формального замещения атома хлора.

В последниегоды наши усилия сконцентрировались в области химии сультамов, способыполучения которых разнообразны и сложны. Поэтому разработка новых методовсинтеза сультамов является актуальной задачей.Цель работы заключалась в поиске новых эффективных методов синтезанеароматических серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений, а также всистематическом исследовании обнаруженных на этом пути новых или ранее неизученных превращений.Научная новизна работы.• Систематически изучена новая реакция присоединения тииранов по связиC=N азометинов и некоторых их аналогов, приводящая к получению тиазолидинов.Выявлены границы применимости этой реакции, в том числе, в сравнении сподходом, связанным с меркаптоалкилированием - и -аминоацеталей (кеталей).Доказана региоселективность присоединения несимметричных алкилтииранов всоответствии с их промежуточным раскрытием по правилу Красуского.

Показано, чтона ключевой стадии механизма превращения происходит нуклеофильное раскрытиетииранов иминами или -алкоксиаминами. Исследована диастереоселективностьприсоединения тииранов к циклическим иминам, которая во многих случаяхоказывается достаточно высокой.• Впервые показано, что формальное нуклеофильное замещение галогена в(хлорметил)- и (бромметил)тииране происходит преимущественно, если не нацело,путём раскрытия-перемыкания тииранового цикла. Впервые синтезирован рядпростейших гомологов эпитиохлоргидрина и изучено их поведение в реакциях снуклеофилами, приводящих к продуктам замещения хлора или тииран-тиетановойперегруппировки.

Изучено взаимодействие (-хлоралкил)тииранов с N,N'-диметилэтилендиамином, приводящее к конкурентному образованию производныхпиперазин-2-метантиола и гексагидро-1,4-диазепин-6-тиола. Предложены эффективные методики N-тиетанилирования изатинов, арилцианамидов и сульфонамидов.Разработан путь получения не описанных ранее N-(тиетан-3-ил)анилинов. Найдена иисследована новая реакция (-галогеналкил)тииранов с литийорганическимиреагентами, приводящая к соответствующим аллилсульфидам или их гомологам.3• Разработан простой и общий метод синтеза пяти- и шестичленныхсультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, состоящий вциклоалкилировании -замещённых метансульфонанилидов 1,2-дибромэтаном или 1бром-3-хлорпропаном в системе K2CO3-DMF или NaH-DMSO.

Показано, чтовнутримолекулярное циклоалкилирование N-(2,3-дибромпропильных) и N-(3,4-дибромбутильных) производных 1-метоксикарбонилметансульфонанилидов и -толуолсульфонанилидов является удобным путём получения 2-тиа-3-азабицикло[n.1.0]алкан2,2-диоксидов. Разработан новый эффективный метод получения бициклическихсультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостикенаименьшего размера, состоящий в циклоалкилировании вторичных сультамов с-метоксикарбонильной группой.• Обнаружена новая общая и стереоселективная внутримолекулярнаяреакцияМихаэлятрет-бутил-2-[1-(метоксикарбонилметил)сульфониламино]циннаматов, ведущая к образованию шестичленных бензоаннелированных сультамов.Выявлено ускоряющее влияние активных алкилгалогенидов на суммарный процесс,позволяющее осуществить его в варианте домино-реакции N-алкилированияциклизации с участием алкилгалогенидов, и допускающее введение в молекулупродукта одной или двух алкильных групп. Исследована стереоселективностьпревращений и установлены конфигурации образующихся сультамов.

Показанавозможность синтеза этим способом мостиковых бензоаннелированных сультамов.• Найдена новая реакция внутримолекулярного арилирования активнойметиленовой группы N-(2-иодарил)-1-метоксикарбонилметансульфонанилидов прикатализе комплексами палладия или меди, ведущая к образованию метил-1-алкил-1,3дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов. Показана принципиальнаявозможность получения этим способом метил-3-арил-3,4-дигидро-[1H][2,3]бензотиазин-1-карбоксилат-2,2-диоксидов.• Обнаружена новая крайне необычная реакция образования 2-(4-метоксифенил)-3-фенил-1H-индола из N-(2-иодфенил)-N-(4-метоксибензил)-1-фенилметансульфонамида в системе NaH-Pd(OAc)2-PPh3.•Предложен новый простой метод окислительного удаления 4-метоксифенильной группы с атома азота сульфонамидов действием аммоний церий(IV)нитрата в крайне мягких условиях, делающий её удобной защитно-активирующейгруппой в химии сульфонамидов.Практическая значимость работы заключается•в разработке нового общего метода получения производных тиазолидина наоснове присоединения тииранов по связи C=N азометинов, особенно эффективногодля получения би- и трициклических аналогов с атомом азота в узловом положении.

Внекоторых случаях эффективен альтернативный путь меркаптоалкилирования - и аминоацеталей (кеталей) с последующим деблокированием карбонильной группы ивнутримолекулярной циклоконденсацией;•в установлении закономерностей взаимодействия (-хлоралкил)тииранов снуклеофильными агентами, приводящего к образованию продуктов замещения хлора,раскрытия тииранового цикла и тииран-тиетановой перегруппировки, на основе чегопредложены эффективные методики N-тиетанилирования изатинов, арилцианамидови вторичных сульфонамидов, а также найден путь получения N-(тиетан-3ил)анилинов.4•в разработке простого общего метода синтеза пяти- и шестичленныхсультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, 2-тиа-3-азабицикло[n.1.0]алкан-2,2-диоксидов, а также бициклических сультамов с атомом азота вузловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера,заключающегося в меж- или внутримолекулярном циклоалкилировании метансульфонанилидов, имеющих дополнительную акцепторную группу в -положении;•в разработке метода синтеза бензоаннелированных сультамов на основевнутримолекулярной реакции Михаэля трет-бутил-2-[1-(метоксикарбонилметил)сульфониламино]циннаматов, особенно эффективной в «one-pot» варианте Nалкилирования-циклизации с участием алкилгалогенидов;•в разработке нового способа получения 1-алкил-1,3-дигидро-2,1бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов из N-(2-иодарил)-1-метоксикарбонилметансульфонанилидов при катализе комплексами палладия или меди;•во введении в синтетическую практику 4-метоксифенильной группы вкачестве защитно-активирующей для атома азота сульфонамидов благодаря удобномуметоду деблокирования путём обработки аммоний церий(IV) нитратом.На защиту выносятся•методология новых путей синтеза неароматических серо- иазотсодержащих гетероциклических соединений на основе превращений тииранов исульфонамидов;•механизмы исследованных реакций и выявленные свойства синтезированных соединений;•установленные закономерности и сделанные на их основе обобщения.Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждались на 16Конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистыхнефтей (Рига, 1984), VI Международной конференции по органическому синтезу(Москва, 1986), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу «Новые методыи реагенты в тонком органическом синтезе» (Москва, 1988), V Всесоюзнойконференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений(Черноголовка, 1991), Международном симпозиуме «Напряжённые циклы: синтез исвойства» (Санкт-Петербург, 1996), 1 Всероссийской конференции по химиигетероциклов памяти А.

Н. Коста (Суздаль, 2000), Международной конференции«Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004),Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале ХХIвека» (Санкт-Петербург, 2009), Международном конгрессе по органической химии(Казань, 2011), III Всероссийской конференции по органической химии «Оргхим2013» (Санкт-Петербург, 2013).Публикации. Основное содержание работы отражено в 27 публикациях (18статей, тезисы 9 докладов) в отечественных и международных изданиях.Объём и структура публикации.