Автореферат (Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем), страница 2

Относительнуюконфигурацию диастереомеров определяли на стадиях восстановления ициклизации.Спиро-соединения 5a-g синтезированы 1,3-диполярным циклоприсоединением нитрилоксидов, генерируемых in situ, к имидам итаконовой кислоты свыходами 24-86 %.Схема 4NOOHArNREt3NNClROOArNbenzene, rtO8a,c,dO12a-c5a-g (24-86 %)R = CO2Et, p-Tol, p-ClC6H4; Ar = Ph, 3,4-(OMe)2C6H3, 1-NaphКаркасные пирроло[3,4-d]изоксазолы 6a-g получены циклоприсоединениемнитрилоксидов, генерируемых из хлороксимов 8а,с,d в присутствии Et3N, кимидам 13а-с.Схема 5ArOONOHArNNClEt3NONORbenzene, rtRO8a,c,d13a-c6a-g (47-98 %)R=CO2Et, p-Tol, p-ClC6H4; Ar = Ph, 3,4-(OMe)2C6H3, 1-Naph72.2. Восстановление пирролоизоксазоловВосстановление бициклических соединений 1a-s с помощью боргидриданатрия в CH2Cl2/EtOH при низких температурах протекает регио- истереоселективно с образованием соответствующих гидроксилактамов 14a-s,образование диастереомера 15 наблюдалось только в трех случаях.Относительная конфигурация полученных гидроксилактамов определена наоснове величин констант спин-спинового взаимодействия в спектрах 1Н-ЯМР.Схема 6HOArONNRHOHHnHArONaBH4NNCH2Cl2/EtOH-78 oC to -20 oCOHR1a-snOOHArONR14a-smajorNHnO15f, g, ominorТаблица 5.ПродуктnArRметод14a1PhCO2EtБ8914b1Php-ClC6H4А41a14c2PhCO2EtБ9014d2PhPhА37b14e2Php-TolА8614f+15f2Php-ClC6H4А67c14g+15g3PhCO2EtА91d14h3Php-TolА8914i3Php-ClC6H4А7814j4PhCO2EtА7514k23,4-(OMe)2C6H3CO2EtА9414l23,4-(OMe)2C6H3PhА7514m23,4-(OMe)2C6H3p-TolА9014n23,4-(OMe)2C6H3p-ClC6H4А6314o+15o21-NaphCO2EtА92e14p21-Naphp-TolА7814q21-Naphp-ClC6H4А668выход, %14r11-Naphp-TolА7214s11-Naphp-ClC6H4А99fa,b) выход после ПТСХ; c) в реакционной смеси 14f/15f 4:1; d,e) образуются обадиастереомера, ~1:1; f) вводили сразу в следующую стадиюПри восстановлении чистых соединений 2,3 или их диастереомерныхсмесей, а также 4a,b с помощью боргидрида натрия при пониженныхтемпературах, были получены гидроксилактамы 16-18.

Реакция протекает региои стереоселективно, как и в случае объектов 1a-s.Схема 7HR2OHNaBH4ONNROCH2Cl2/EtOH-78 to -20 oCNR1HRO2 a-eH16 a-eR2ONR1ROCH2Cl2/EtOH-78 to -20 oCNR1RHO3 b,d,e4a,bПродукт16a16b16c16d16e17b17d17e18a18bRPhp-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4p-Tolp-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4R2ONaBH4NHOHHONR2ONR1HOH17 b,d,e18a,bR1CH3CH3CH3PhPhCH3PhPhHHR2HHHHHHHHPhPhВыход, %39a8499b42c53d869999е6675a) восстанавливали смесь 2а/3а 5.3:1, перекристаллизацией выделили 16а/17а 15:1;b) восстанавливали 2с/3с 4.9:1, соотношение сохранилось;с,d) спектральный выход, гидроксилактам окисляется на воздухе до исходного;е) получен из смеси 3е/2е 3:1, соотношение сохранилось в ходе реакции.Следует отметить, что в тех случаях, когда в реакцию вводили смесьдиастереомеров 2 и 3, диастереомерное соотношение после восстановления неменялось.

Строение полученных соединений установлено на основанииспектральных данных, а также РСА.9Восстановление спироциклических дионов 5a-g боргидридом натрия принизких температурах протекает регио- и стереоселективно по С6-карбонильнойгруппе, с преимущественным образованием одного стереоизомера 19a-g.Строение полученных продуктов установлено с помощью спектральных данных.Относительная конфигурация синтезированных гидроксилактамов не былаустановлена, однако, на стереохимию N-ацилиминиевой циклизации она невлияет.Схема 8NNOORArRNaBH421354NOAr69CH2Cl2/EtOH-78 to -20 oCOHO7N8O5a-g19a-gВосстановление каркасных соединений 6a-g с помощью NaBH4 (метод А)протекает значительно медленней, чем в случае би- или спироциклическихсистем с образованием региоизомерных продуктов 20a-g и 21a-f.Схема 9ArONONNOconditions A/БRArOHNONNOORArOOHR20a-g6a-gПродуктRArМетода20a+21a20b+21b20c+21c20d+21d20e/21e20f+21f21gp-Tolp-ClC6H4CO2Etp-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4PhPh3,4-(OMe)2C6H33,4-(OMe)2C6H33,4-(OMe)2C6H31-Naph1-NaphAБA,БAБAБ21a-gВремяреакции,дней304b251453Выход, %20212951343045042355633120а) Метод А: NaBH4 (CH2Cl2/EtOH, rt); метод Б: NaEt3BH (-78 – (-20) ºC, THF);b) При реакции по методу А – 36 дней.При замене NaBH4 более реакционноспособным NaEt3BH (метод Б)изменений в региоселективности не происходило, однако, время реакциисущественно уменьшалось.

Полученные гидроксилактамы были разделены спомощью препаративной ТСХ.102.3.1. Реакции циклизации бициклических гидроксилактамовГидроксилактамы в присутствии кислот отщепляют гидроксильную группу,с образованием N-ацилиминиевого катиона, который атакует имеющиеся вмолекуле (либо межмолекулярно) ароматическое ядро, кратную связь илидругие нуклеофильные группировки.Для исследования возможности циклизации и зависимости еестереоселективности от длины и строения линкера, синтезированныегидроксилактамы 14a-s, обрабатывали эфиратом трехфтористого бора вхлористом метилене при комнатной температуре. Выходы и соотношениеобразующихся диастереомеров 22a-s и 23a-s показаны на схеме 10.Схема 10R1R1R1H HNAr = Ph,3,4-(OMe)2C6H3HNRArNH14a-sNROHOnH HOn = 1-4,H22a-nOnONn = 2,CH2Cl2, rtAr = NaphOHOHHNRH23a-nnOONNRHHBF3*Et2OR1ONRNHO23o-q22o-qHHOn = 1,NAr = NaphRNHO22r,sПродукт22a/23a22b/23b22c22d/23d22e/23e22f/23f22g/23gn1122223R1НННННННRCO2Etp-ClC6H4CO2EtPhp-Tolp-ClC6H4CO2Et1122/23чистый 22с3:15:17:1-Выход, %следыследы91997897-22h/23h22i/23i22j/23j22k/23k22l/23l22m/23m22n/23n22o/23o22p/23p22q/23q22r22s334222222211p-Tolp-ClC6H4CO2EtCO2EtPhp-Tolp-ClC6H4CO2Etp-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4НННOMeOMeOMeOMe-1:11:14:15:43:26:53:13:12:1чистый 22rчистый 22s7489459995945268675058Как видно из приведенных данных, эффективность протекания циклизациисущественным образом зависит от длины линкера: при n = 1 и 4 продуктыциклизации получены не были, тогда как при n = 2 и 3 реакция протекает легко,с хорошими выходами, что является типичным для ацилиминиевых циклизаций:легче всего образуются шести- или семичленные циклы, для построения жепяти- и восьмизвенных колец требуются особые условия, например, введениедонорных заместителей в ароматическое кольцо или гидроксилактамный цикл.Строение полученных соединений определяли с помощью спектральныхметодов и рентгеноструктурного анализа.Стереоселективность циклизации зависит от длины линкера, а именно,понижается при ее увеличении: для Ar = Ph при n = 2 происходит преимущественное образование продуктов 22c-f, в которых изоксазолиновый фрагменти образующийся шестизвенный цикл расположены по разные стороны отплоскости пирролидинового кольца.

Однако, при переходе к более длинной цепи(n = 3) стереоселективность циклизации пропадает: образуется смесь 22h,i и23h,i в соотношении ~1:1.Следует отметить, что наблюдается уменьшение селективности циклизации(и увеличение количества продукта 23с-f,k-q в смеси) в ряду фенил(1нафтил)(3,4-диметоксифенил) для арилэтильных гидроксилактамов 14с-f,k-q,что соответствует увеличению реакционноспособности ароматических групп вряду замещения по Фриделю-Крафтсу.В случае гидроксилактамов 14o-q (n = 2) с нафтилалкильным линкероматака ацилиминиевого катиона проходит в положение 2 нафтильногозаместителя с образованием шестичленного цикла (продукты 22o-q и 23o-q).

Вто же время, при n = 1 (соединения 14r, s) присоединение катиона происходит вположение 8 нафтильного заместителя, также с образованием 6-членного цикла(продукты 22r,s).Стереоселективностьциклизации,приводящейкформированиюшестичленного цикла, можно объяснить тем, что атака ацилиминиевого катионас менее загруженной стороны, противоположной атому кислорода изоксазолинового цикла (подход А), является более выгодной, чем альтернативныйподход В.12Схема 11OHOArNR1NRR1O14R1NOHOORNNOOO NNBA22NHRR1OR1ONR1R1RNR1R23Для изучения зависимости стереоселективности N-ацилиминиевой циклизации от структуры арилалкильного заместителя гидроксилактамы 16a-e и17b,d,e обрабатывали эфиратом трехфтористого бора.

Было установлено, что врезультате реакции образуются соединения 24а-е и 25 b,d,e, отличающиесяконфигурацией С6 и С11b атомов, то есть стереохимия реакции полностьюконтролируется конфигурацией стереогенного центра в арилалкильномфрагменте.Схема 12321HOHHONBF3*Et2ONR1HRCH2Cl2, rtONO1110HOHHR1ROH11bNCH2Cl2, rtN6R1OR17 b,d,eПродукт24a24b24c24d24e25b25d25eR1OBF3*Et2ONHN624 a-eON78a 8HR511b11a916 a-e411c 4aHHO25 b,d,eR1CH3CH3CH3PhPhCH3PhPhRPhp-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4p-Tolp-Tolp-ClC6H4Выход, %55a7568b92c50d1009496еa) вводили в реакцию 16а/17а 15:1; b) циклизовали 16с/17с 4.9:1;с,d) спектральный выход; е) использовали 17е/16е 3:1.13N-Ацилиминиевая циклизация соединений, содержащих 2,2-дифенилэтильный фрагмент, приводит к смеси диастереомеров 26-28, основной продукт,26a,b, получен в смеси с двумя цис-изомерами 27a,b и 28a,b, отличающимисямежду собой конфигурацией стереогенного центра в изохинолиновом фрагментеи, в целом, введение заместителя в β-положение алкиларильного фрагментасущественно не влияет на стереохимию реакции N-ацилиминиевой циклизации:предпочтительно образуется изомер с транс-конфигурацией протонов при С11a иС11b-атомах.Схема 13OH PhHPhONNHNCH2Cl2, rtRHHOBF3*Et2OOR18 a,b11aHNHOHPhONHPhNRONHO28 a,b27 a,bRp-Tolp-ClC6H4HONR26 a,bПродукты27а/28а/29а27b/28b/29bHPh11bОбщий выход, %975726/27/2810:2.8:110:2.7:1.82.3.2.

Реакции циклизации спироциклических гидроксилактамовСпироциклические гидроксилактамы 19a-g в процессе N-ацилиминиевойциклизации образуют продукты 29a-g в виде одного диастереомера с выходами90-98 %. Относительная конфигурация полученных соединений установлена спомощью NOESY-спектров и подтверждена РСА. Подобную стереоселективность реакции можно объяснить стерическими и электронными факторами.Схема 14R1R1NNOHRNAr = Ph,R3,4-(OMe)2C6H3ONOHArNBF3*Et2O,CH2Cl2, rtOO29 a-e19 a-gOHRAr = NaphNBF3*Et2O,CH2Cl2, rtO29 f,gR = CO2Et, p-Tol, p-ClC6H4; Ar = Ph, 3,4-(OMe)2C6H3, 1-Naph142.3.2.

Реакции гидроксилактамов, включенных в каркасные структуры, сэфиратом трехфтористого бораКаркасные гидроксилактамы 20a,b,d-f претерпевают реакцию внутримолекулярной циклизации в присутствии эфирата трехфтористого бора собразованием окта- или нонациклических продуктов 30a,b,d-f. Данные реакциипротекают с высокой стереоселективностью, что вероятно обусловлено стабилизацией промежуточно образующегося σ-комплекса с участием атома кислородаизоксазолинового цикла. Конфигурацию полученных соединений определяли спомощью РСА.Схема 15R1R1Ar = Ph,3,4-(OMe)2C6H3HNONBF3*Et2O,CH2Cl2, rtORArOHONHNAr = NaphOBF3*Et2O,CH2Cl2, rtRNNOR30f (99 %)20a,b,d-f30a,b,d,e (82-93 %)OПри взаимодействии фенэтилзамещенных субстратов 21a,b с эфиратомтрехфтористого бора продукты циклизации не образуются, вместо этогопротекает эпимеризация исходных гидроксилактамов с образованием 31a,b,строение которых установлено на основании спектральных данных и РСА.Схема 16PhONOHROHPhONBF3*Et2OCH2Cl2, rt21a,bNNOOHRH31a,b (91, 83 %)В случае соединений, имеющих донорный заместитель, – 21d,e (2-(3,4диметоксифенил)этил) или 21f,g (2-(1-нафтил)этил), происходит образованиециклических продуктов 32d-g, что связано с большей реакционноспособностьюих в реакции электрофильного замещения по сравнению с фенилзамещеннымисубстратами.15Схема 17ArOAr = 3,4-(OMe)2C6H3OONNRHBF3*Et2O,CH2Cl2, rtNNOOHRAr = NaphOBF3*Et2O,CH2Cl2, rtNONRHMeOMeO32d,e (99, 82 %)21d-g1632f,g (85, 52 %)3.

Выводы1. 6-Гидроксипирроло[3,4-d]изоксазол-4-оны в присутствии эфирата трехфтористого бора претерпевают N-ацилиминиевую циклизацию, приводящую кполициклическим соединениям изоксазоло[5’,4’:3,4]пирроло[2,1-a]изохинолинового и изоксазоло[5',4':3,4]пирроло[2,1-a][2]бензазепинового рядов. Наэффективность и стереоселективность реакции влияют следующие факторы:а) длина арилалкильной цепи – наиболее легко образуются 6- и 7-членныециклы, при переходе от шестичленных к семичленным стереоселективностьциклизации понижается;б) природа ароматического заместителя – с увеличением донорных свойстварильного ядра стереоселективность падает;в) структура арилалкильного фрагмента – введение заместителя в α-положениефенэтильной группировки повышает стереоселективность N-ацилиминиевойциклизации, заместитель в β-положении существенного влияния населективность не оказывает.2.