Автореферат (Внутримолекулярная циклизация гидроксилактамов, включенных в конденсированные и спироциклические соединения, как метод направленного синтеза гетероциклических систем)

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиЛедовская Мария СергеевнаВнутримолекулярная циклизация гидроксилактамов,включенных в конденсированные и спироциклические соединения,как метод направленного синтеза гетероциклических системСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург2015Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего профессионального образования«Санкт-Петербургский государственный университет».Молчанов Александр Павлович,доктор химических наук, профессорНаучный руководитель:Официальные оппоненты: Петров Михаил Львович,доктор химических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессиональногообразования "Санкт-Петербургский государственный технологический институт (техническийуниверситет)".Васин Виктор Алексеевич,доктор химических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессиональногообразования "Мордовский государственный университет имени Н.

П. Огарева»Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова»Ведущая организация:Защита состоится 03 марта 2016 г. в 17.00 часов на заседании советаД 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций приСанкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004,Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А.М.Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9 и на сайте www.spbu.ru.Автореферат разослан"" января 2016 г./В.

Н. Сорокоумов/Учёный секретарьдиссертационного совета21. Общая характеристика работыАктуальность темыПирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент является основой эритриновыхалкалоидов, обладающих различной биологической активностью. Средисоединений этого класса имеются представители, обладающие противовирусной,противомикробной, противоопухолевой и антидепрессантной активностями.Вещества, содержащие данный каркас, выделены из различных природныхисточников.

В последние годы наблюдается растущий интерес к соединениямэтого ряда, что связано с разработкой новых лекарственных препаратов и поискуметодов их синтеза.Одним из наиболее простых и перспективных способов синтеза соединенийс пирроло[2,1-a]изохинолиновым фрагментом является внутримолекулярная Nацилиминиевая циклизация гидроксилактамов. В связи с этим изучениеосновных закономерностей данной реакции представляется интересным иактуальным.Цель диссертационной работы:Исследование внутримолекулярной циклизации гидроксилактамов, полученных из пирролоизоксазолдионов, включенных в конденсированные испироциклические системы, установление влияния стерических и электронныхфакторов на легкость и направление циклизации и разработка эффективныхметодов синтеза гетероциклических соединений, содержащих изоксазолопирроло[2,1-a]изохинолиновый фрагмент.Для достижения поставленной цели в работе решены следующие задачи:1. осуществлен синтез исходных пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионов и спиро[изоксазолин-5,3'-пирролидин]-2',5'-дионов, имеющих различные заместители,а также пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионов, содержащих антрацен-9,10диильный радикал при С3а и С6а-атомах1;2.

определены условия для селективного синтеза би- и спироциклическихгидроксилактамов;3. проведена оценка возможности циклизации полученных бициклическихгидроксилактамов при разной длине арилалкильного заместителя и изученовлияние структуры этого фрагмента на стереоселективность реакции;4. исследованы N-ацилиминиевые циклизации 5'-гидроксиспиро[изоксазолин5,4'-пирролидин]-2'-онов;5.

изучено взаимодействие каркасных гидроксилактамов с эфиратом трехфтористого бора.Научная новизнаУстановлены основные закономерности N-ацилиминиевой циклизации 6гидроксипирроло[3,4-d]изоксазол-4-онов и 4-гидроксипирроло[3,4-d]изокса-1В дальнейшем соединения, имеющие данный структурный элемент, будут обозначатьсякак «каркасные».3зол-6-онов, выявлено влияние стерических и электронных факторов настереоселективность реакции.Определены условия регио- и стереоселективного восстановления однойкарбонильной группы в замещенных пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионах и1-окса-2,7-диазаспиро[4.4]нон-2-ен-6,8-дионах.Выявлено влияние антрацен-9,10-диильного радикала при С3а иС6а атомахбициклической системы на регио- и стереоселективность восстановлениякарбонильной группы и последующей N-ацилиминиевой циклизации.Практическая ценность работыРазработан способ синтеза изоксазоло[5’,4’:3,4]пирроло[2,1-a]изохинолинов,спиро[изоксазоло-5,1'-пирроло[2,1-a]изохинолин]ов и других соединенийпирроло[2,1-a]изохинолинового ряда.

Оптимизированы условия селективноговосстановленияN-(алкиларил)-замещенныхбииспироциклическихпирролоизоксазолдионов.Достоверность и надежность результатов обеспечена тщательностьюпроведения эксперимента и использованием современных аналитическихметодов, включая рентгеноструктурный анализ. Сделанные в работе выводылогично следуют из полученных автором экспериментальных данных.Личный вклад автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, а также в активном участиив формулировке цели, задач и выводов данной работы, в разработке методологииисследования, и в интерпретации полученных результатов.Положения, выносимые на защиту: Новый метод синтеза изоксазоло[5’,4’:3,4]пирроло[2,1-a]изохинолинов испиро[изоксазоло-5,1'-пирроло[2,1-a]изохинолин]ов. Способ селективного восстановления би-, спироциклических и каркасныхпирролоизоксазолдионов. Результаты изучения влияния структурных особенностей пирролоизоксазолдионов и гидроксилактамов на регио- и стереселективностьреакций.Апробация работыМатериалы работы были представлены на шести Всероссийских иМеждународных конференциях.

По теме диссертации опубликованы три статьии тезисы шести докладов.Объем и структура диссертацииРабота изложена на 173 страницах. Диссертация состоит из введения,литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части,выводов, списка цитированной литературы из 263 наименований, спискасокращений и условных обозначений и приложения.Литературный обзор посвящен методам генерирования и реакциям сучастием N-ацилиминиевых катионов.

В главе «Обсуждение результатов»рассмотрены: синтез исходных пирролидиндионов, восстановление одной4карбонильной группы в них, а также циклизации полученных субстратов. Вэкспериментальной части изложены методики проведенных реакций,физические характеристики и спектральные данные полученных в работесоединений.Работа выполнялась с использованием оборудования ресурсных центровСПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализасостава вещества», «Рентгено-дифракционные методы исследования»иресурсного образовательного центра по направлению химия.Нумерация соединений в автореферате идентична использованной вдиссертации.2.

Основное содержание работыВ качестве объектов исследования были выбраны соединения,представленные на схеме 1: бициклические пирроло[3,4-d]изоксазол-4,6-дионы1a-s, содержащие ароматическую или сложноэфирную группу R и разные подлине N-арилалкильные фрагменты; соединения 2-4 с различными по строениюлинкерами (заместители в положении 1 или 2 фенэтильного фрагмента);спироциклические соединения с остовом спиро[изоксазолин-5,3'-пирролидин]2',5'-диона 5a-g и пирроло[3,4-d]изоксазолы 6a-g, содержащие антрацен-9,10диильный радикал при С3а иС6а-атомах («каркасные» соединения).Схема 1OHOArNOHNR2ONnNR1HROR1a-sHO2,3 a-e4a,bArONOORNArNORN5a-gOO6a-gAr = Ph: 1a n = 1, R = CO2Et; 1b n = 1, R = p-ClC6H4; 1c n = 2, R = CO2Et; 1d n = 2, R =Ph;1e n = 2, R = p-Tol; 1f n = 2, R = p-ClC6H4; 1g n = 3, R = CO2Et; 1h n = 3, R = p-Tol;1i n = 3, R = p-ClC6H4; 1j n = 4, R = CO2Et; 5a R = CO2Et; 5b R = p-Tol; 5c R = p-ClC6H4;6a R = p-Tol; 6b R = p-ClC6H4; Ar = 3,4-(OMe)2C6H3, n = 2: 1k n = 2, R = CO2Et; 1l n = 2, R= Ph; 1m n = 2, R = p-Tol; 1n n = 2, R = p-ClC6H4; 5d R = p-Tol; 5e R = p-ClC6H4; 6c R =CO2Et; 6d R = p-Tol;6e R = p-ClC6H4; Ar = 1-Naph: 1o n = 2, R = CO2Et; 1p n = 2, R = pTol; 1q n = 2, R = p-ClC6H4; 1r n = 1, R = p-Tol; 1s n = 1, R = p-ClC6H4; 5f R = p-Tol;5g R = p-ClC6H4; 6f R = p-Tol; 6g R = p-ClC6H4;R1 = Me (R2 = H): 2a, 3a R = Ph; 2b, 3b R = p-Tol; 2c, 3c R = p-ClC6H4;R1 = Ph (R2 = H): 2d, 3d R = p-Tol; 2e, 3e R = p-ClC6H4;R2 = Ph (R1 = H): 4a R = p-Tol; 4b R = p-ClC6H452.1.

Синтез исходных соединенийБициклические соединения 1b,d-i,l-s синтезированы нитрилоксиднымметодом, заключающимся в 1,3-диполярном циклоприсоединении нитрилоксидов, генерированных in situ из хлороксимов 8a-d, к малеимидам (метод А).Метод получения объектов 1a,c,j,k представляет собой трехстадийныйсинтез, включающий циклоприсоединение диазоуксусного эфира к малеимидам7a,b,d,е, с образованием пиразолинов, их нитрозирование и термолиз полученных нитрозопиразолинов (метод Б).Выходы соединений, полученных по методу А составили 31-84 %, поспособу Б – 20-44 % (в пересчете на исходные малеимиды).Схема 2OnNNRHR7a-fnbenzene, rtClOArOEt3NNNOHOHArO1b,d-i,l-s (31-84 %)8a-dМетод А: R=CO2Et, Ph, p-Tol, p-ClC6H4; Ar = Ph, 3,4-(OMe)2C6H3, 1-Naph; n = 1-3OArNN2CHCO2EtnOEtO2CHHOArOchlorobenzene,NnCH2Cl2, rtOHArNNaNO2, H2SO4n9a-dONNArNEtO2CHOHNCH2Cl2, rt,darkness7a,b,d,eONHNNn130 oC, 30 minOEtO2C10a-dHO1a,c,j,k (20-44 %)Метод Б: Ar = Ph: 1a (n = 1), 1c (n = 2), 1j (n=4); для 1k Ar = 3,4-(OMe)2Ph, n = 2.Бициклические соединения 2а-е, 3а-е и 4a,b получены нитрилоксиднымметодом из хлороксимов 8с-d и малеимидов 11а-с.Схема 3O2RHOHNClHR8 c-dEt3NNR1O11a-cOR2HNNbenzene, rtNR1R1RH6R2OONOO2 a-e4a,bRHO3 a-eПродукты2a+3a2b+3b2c+3c2d+3d2e+3e4a4bR1CH3CH3CH3PhPhHHRPhp-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4p-Tolp-ClC6H4R2HHHHHPhPhВыход, %50a52b59c64d56e8499a) выделена смесь 2a/3a 5.3:1; b, d) Оба диастереомера получены в чистом виде;c) выделена обогащенная смесь 2c/3c 4.9:1; e) получили чистый 2e и смесь 3:1 3e/2e.Диастереомеры 2а-е/3а-е были или разделены или существенно обогащеныодним из изомеров с помощью перекристаллизации.