Автореферат (2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны в синтезе азотистых гетероциклов)

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиГолубев Павел Романович2-Арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оныв синтезе азотистых гетероцикловСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург – 2015Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательномучреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургскийгосударственный университет»Научный руководитель:доктор химических наук,профессорКузнецов Михаил АнатольевичОфициальные оппоненты:доктор химических наук,профессорВацадзе Сергей Зурабович,доктор химических наук,профессорОстровский Владимир АроновичВедущая организация:Институт органической химии РАН(г. Москва)Защита состоится 01 октября 2015 года в 15 часов на заседании советаД 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при СанктПетербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург,Средний пр., д.

41/43, химический факультет (БХА).СдиссертациейможноознакомитьсявНаучнойбиблиотекеим. А.М. Горького, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.Автореферат разослан «Учёный секретарьдиссертационного совета» июля 2015 года./В.Н. Сорокоумов/21. Общая характеристика работыАктуальность темыЛинейно и кросс-сопряжённые ениноны - соединения, содержащие двойную и тройнуюуглерод-углеродные связи в цепи сопряжения с карбонильной группой, - являются ценнымипредшественниками широкого круга карбо- и гетероциклических соединений.

Интенсивноеизучение енинонов началось лишь в начале 90-х годов XX века, однако уже описано многопримеров их успешного применения в направленном органическом синтезе. Вместе с тем,практически неизученными остаются ениноны, содержащие алкоксигруппы при двойной связи.Такие соединения, являясь аналогами алкинилзамещённых дикарбонильных соединений, могутсущественно отличаться по своим свойствам от других енинонов, а их взаимодействие с монои бинуклеофилами может приводить к труднодоступным другими методами циклическимпродуктам. Поэтому изучение этих реакций представляется актуальным и важным.Цель диссертационной работы состояла в исследовании реакций 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов с различными азотистыми моно- и бинуклеофилами какметодов синтеза (поли)азотистых гетероциклов, в выяснении их региоселективности иустановлении влияния стерических и электронных факторов на лёгкость и направление ихпротекания.Научная новизна исследования Показано, что введение этоксигруппы к β-атому углерода двойной связи изученныхсопряжённых енинонов значительно повышает его электрофильные свойства, иприсоединение нуклеофилов всегда протекает в первую очередь к этому атому углерода; установлено, что в реакциях енинонов с бинуклеофилами участвуют этоксиметиленовая икарбонильная группы, а тройная связь енинона остаётся незатронутой; при взаимодействии енинонов с мононуклеофилами в жёстких условиях возможнозамыкание цикла и за счёт присоединения к ацетиленовому фрагменту, которое протекаетвα-положениекактивирующейкарбонильнойгруппе(тоестьнаблюдается«антимихаэлевская» региоселективность).Практическая ценность работыНаосновепревращений2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оновпредложены методы синтеза ряда не описанных ранее гетероциклических соединений: 1,4-дизамещённых 5-этинилпиразолов и 2,5-диарил-4-этинилпиримидинов; бициклических 2,6-диарил-7-этинилпиразоло[1,5-a]пиримидинов; 1,4-дизамещённых 2-(триметилсилилметилен)пиррол-3-онов.

Впервые показано, чтосоединения со структурным фрагментом 2-метиленпиррол-3-она обладают флуоресцентными свойствами.3Положения, выносимые на защитуРазработка метода синтеза 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов.Синтез на их основе 1,4-дизамещённых этинилпиразолов, 4-этинилпиримидинов ибициклических 7-этинилпиразоло[1,5-a]пиримидинов, а также 2-(триметилсилилметилен)пиррол-3-онов.Достоверность и надежность результатовДостоверность и надежность экспериментальных данных и выводов работы обеспеченытщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методовустановления структуры полученных соединений, включая двумерные методы спектроскопииЯМР и данные РСА.

Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных авторомэкспериментальных данных.Личный вклад автора состоит в участии в формулировке цели и задач данной работы, ввыработке методологии исследования, в непосредственном получении экспериментальныхданных, вошедших в текст диссертации, и в интерпретации полученных результатов, а также внаписании статей и подготовке докладов по этим материалам.Апробация работыОсновные результаты исследований были представлены в докладах на международныхконференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск,2011); «International congress on organic chemistry (dedicated to the 150th anniversary of theButlerov’s theory of chemical structure of organic compounds)» (Казань, 2011); «Chemistry ofNitrogen Containing heterocycles» (Украина, Харьков, 2012); «Molecular Complexity in ModernChemistry» (Москва, 2014); «Anatolian Conference on Synthetic Organic Chemistry ACSOC-2015»(Турция, Анталия, 2015); «Innovative Applications of Chemistry in Pharmacology and Technology»(Одиша, Индия, 2015); в докладе на международном конгрессе молодых учёных «YoungChem2013» (Польша, Познань, 2013), а также на всероссийской конференции молодых ученых,студентов и аспирантов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург,2012)ивсероссийскоймолодежнойконференции-школе«Достиженияипроблемысовременной химии» (Санкт-Петербург, 2014).

По материалам работы опубликованы две статьив European Journal of Organic Chemistry и одна - в The Journal of Organic Chemistry.ДиссертациявыполненаприфинансовойподдержкеСанкт-ПетербургскогоГосударственного Университета (гранты № 12.38.16.2011, 12.38.195.2014) и РоссийскогоНаучного Фонда (грант № 14-13-00126).Структура и объем работыДиссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, благодарностей иприложения. Работа изложена на 148 страницах, список литературы содержит 186наименований.42. Основное содержание работы2.1. Синтез исходных соединенийВ соответствии с поставленной целью, в качестве объектов исследования нами быливыбраны 2-арил-5-(триметилсилил)-1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-оны 4.

Такие соединения не былиописаны в литературе ранее, и мы предполагали получить их в две стадии по следующей схеме.Схема 1Ацилирование бис(триметилсилил)ацетилена (1) хлорангидридами карбоновых кислотпротекает с хорошими выходами (схема 2). Соединения 3а-e были описаны ранее, ихарактеристики полученных нами препаратов хорошо согласуются с литературными данными.Схема 2Этоксиметиленовую группу в кетоны 3а-e мы планировали ввести по реакции стриэтилортоформиатом в уксусном ангидриде (схема 3).

Несмотря на относительно невысокуюактивность метиленовой группы в кетонах 3a-e, таким путём нам удалось получить ениноны4а-e с умеренными выходами.Схема 35С уверенностью можно утверждать, что реакция протекает через образованиедиэтоксипроизводного 5, поскольку его наличие было зафиксировано для кетонов 3c-e поспектрам ЯМР 1Н реакционных смесей. Структуре 5 соответствуют два набора сигналовпротонов диастереотопных этоксигрупп и два дублета протонов фрагмента (EtO)2CH-CH(δ ~ 4.1 и 5.2 м.д., 3J = 8.7 Гц). При этом в случае акцепторнозамещенного кетона 3a реакцияпротекает значительно быстрее, чем с остальными кетонами 3, что, очевидно, связано сбольшей активностью его метиленовой группы.Соединения 4 получены нами впервые, их строение и состав подтверждены даннымиспектроскопии ЯМР 1H и13C, а также масс-спектроскопии высокого разрешения. Во всехслучаях ениноны 4 получены в виде единственного стереоизомера.

Нам не удалось установитьих пространственное строение по спектрам 2D NOESY, поскольку отсутствовали кросс-пикиорто-протонов бензольного кольца как с протоном при двойной связи, так и с протонамиэтоксигруппы. Поэтому (Е)-конфигурация двойной связи и структура соединения 4a былиустановлены по данным рентгеноструктурного анализа (см. приложение), остальным кетонам 4та же структура была приписана по аналогии.2.2. Реакции енинонов 4 с моноарилгидразинамиПолучив ениноны 4, мы смогли приступить к изучению их реакций с нуклеофилами, и вкачестве первых объектов нами были выбраны моноарилгидразины 6a-c.

Поскольку соединения4 содержат три электрофильных центра, их реакции с бинуклеофилами могли протекатьнеоднозначно. Кроме того, необходимо учитывать, что монозамещённые гидразины являютсянесимметричными бинуклеофилами, и можно было ожидать образования региоизомерныхпродуктов. Для оптимизации условий мы провели серию реакций в масштабе 0.1 ммоль сопределением соотношения и выходов продуктов по спектрам ЯМР 1H реакционных смесей.

Вкачестве тестовой пары реагентов были выбраны енинон 4c и 4-метоксифенилгидразин (6c),имевшийся в наличии в виде гидрохлорида (таблица 1).Во всех случаях были получены смеси двух региоизомерных пиразолов 7f и 8f.Варьирование соотношения реагентов, основания и температуры позволило сделать следующиевыводы: в отсутствие внешнего основания реакция протекала очень медленно, а продуктыреакции образовывались в сопоставимых количествах; увеличение температуры с 20 до 80 °C не приводило ни к увеличению суммарноговыхода, ни к улучшению селективности; напротив, использование избытка гидразина и основания приводило к значительномуповышению выхода, а применение более сильного основания – к повышениюрегиоселективности процесса.6Таблица 1. Оптимизация условий взаимодействия енинона 4c с гидразином 6c№4c, экв.

6с, экв. Основание, экв. Т, °C7f : 8fОбщий выход, %111-201.8 : 152211.5-202.0 : 165311AcONa, 1205.3 : 170411AcONa, 1806.5 : 166511.5AcONa, 1.5207.5 : 19561.51AcONa, 1205.0 : 166711K2CO3, 1203.3 : 141811Et3N, 1208.1 : 178911.5Et3N, 1.52010.0 : 197Лучшие результаты были достигнуты при использовании триэтиламина – в этом случаенам удалось получить смесь пиразолов в соотношении 10:1 с выходом, близким кколичественному. Кроме того, интересно отметить, что только при использовании K2CO3 вреакционной смеси был зафиксирован десилилированный пиразол, а его выход составил ~ 21%.Установивоптимальныеусловия,мыпровелисериюэкспериментов,варьируязаместители в обоих субстратах.