Автореферат (Анализ применения фармакогенетического тестирования для индивидуализации применения пероральных антикоагулянтов и статинов у пациентов терапевтического профиля в условиях функционирования центра персонализированной медицины)

На правах рукописиРумянцев Николай АлександровичАнализ применения фармакогенетического тестирования дляиндивидуализации применения пероральных антикоагулянтов истатинов у пациентов терапевтического профиля в условияхфункционирования центра персонализированной медицины.14.03.06- Фармакология, клиническая фармакологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква, 2018.Работа выполнена в ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им.

И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор медицинских наук,Олефир Юрий ВитальевичпрофессорНаучный консультант:Академик РАН,доктор медицинских наук,Кукес Владимир ГригорьевичпрофессорОфициальные оппоненты:Савельева Марина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, ФГБОУ ДПО«Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования»Минздрава России, кафедра клинической фармакологии и терапии, профессор кафедрыХохлов Александр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедраклинической фармакологии с курсом ИПДО, заведующий кафедройВедущая организация: Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»Минобрнауки РоссииЗащита диссертации состоится «____» ___________ 2018 года, в ____ часов на заседаниидиссертационногосоветаД.208.040.13государственный медицинский университетФГАОУВОПервыйим.

И.М.СеченоваМосковскийМинздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВОПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М.

СеченоваМинздрава России(Сеченовский Университет)по адресу: 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации www.sechenov.ru.Автореферат разослан «____» _______________ 2018 года.Ученый секретарь диссертационного советаДроздов Владимир НиколаевичДоктор медицинских наук, профессор2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы диссертацииСердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смерти ипотери трудоспособности в большинстве развитых стран в структуре общей смертностинаселения.

Снижение смертности от ССЗ находится на одном из первых мест среди задачреализуемой в РФ государственной программы «Развитие здравоохранения».Применение антикоагулянтов, в том числе варфарина может снизить риск развитиятромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий на 62%,развития повторных эпизодов венозной тромбоэмболии на 90 %. [Сычев Д.А., 2010].Однако доза варфарина, подобранная различным пациентам для достижения «целевого»уровня МНО сильно варьирует и может находиться в диапазоне 0.5-20 мг. Широкийтерапевтический диапазон применяемых доз варфарина оказывает существенное влияниена безопасность и эффективность применения варфарина.

Частота больших кровотеченийна фоне варфаринотерапии может достигать 5,2% в год, в том числе фатальных от 0,07 до0,7%. Малые кровотечения встречаются намного чаще - до 15% пациентов, получавшихварфарин имели 1 эпизод кровотечения в год. [Levine M.]. Установлена теснаявзаимосвязь трудности подбора дозы варфарина, а также частых эпизодов отклоненияМНО от терапевтических значений у пациентов, носителей полиморфных вариантов генаVKORC1 и изофермента CYP2C9, приводящая к гипо- и гиперкоагуляции [StephanBourgeois, 2016].В большом количестве исследований продемонстрирована взаимосвязь междуриском развития кровотечений и неустойчивостью антикоагулянтного эффекта на фонепроводимой терапии варфарином [Lindh J.D., 2009; Михеева Ю.А., 2008; ВоробьеваН.М.,2011; Корчагина Р.П.,2012; Verhoef T.

I., 2014; Rost S ,2004]. При проведениипроспективных исследований показано, что применение фармакогенетического алгоритмадозирования варфарина может повысить эффективность проводимой терапии, снизитьрасходы, связанные с временем подбора дозы варфарина на стационарном этапе, а такжеснизить затраты, связанные с госпитализацией пациентов, получающих варфарин [группаисследователей ВАРФАГЕН, 2012]. В связи с чем целесообразно проведение комплекснойоценкипервичныхиотдаленныхрезультатоввнедренияфармакогенетическоготестирования у пациентов, которым варфарин назначен первично в условиях реальнойклинической практики.На сегодняшний день статины являются «золотым» стандартом для лечениягиперлипидемии,, частота их применения с каждым днем частота их применениянеуклонно растет.

В большом количестве исследований доказана высокая эффективность3статинов в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно упациентов с ишемической болезнью сердца. По данным различных исследований до 37%пациентов не достигают снижения значений ЛПНП и общего холестерина до целевыхзначений, таким образом терапия статинами у данной группы пациентов оказываетсянеэффективной [Ruiz Maldonado J.M., 2015]. Основными причинами неэффективноститерапиистатинамиявляются:несоблюдениепациентамирекомендуемойгиполипидемической диеты, нерегулярный прием статинов, опасения врачей передвозможным развитием нежелательных явлений на фоне терапии статинами и какследствие назначение низких доз статинов, самостоятельное прекращение приемапрепаратов, возникновение нежелательных явлений (в том числе«мышечных»симптомов), а также «курсовое» лечение статинами часто наблюдаемое среди пациентов.В 2013 году Leuschen J.

опубликованы результаты ретроспективного исследования,включавшего более 46000 пациентов – на фоне применения статинов риск поражениямышечной ткани у пациентов возрастал на 19.1%, риск растяжений и вывихов – на 13%,риск «мышечной» боли на 9%.В большом количестве работ исследователи связывают развитие поражениямышечной ткани на фоне терапии статинами с полиморфизмом гена SLCO1B1,кодирующего работу переносчиков органических анионов [Tornio A., 2015; Pasanen, M.

K,2007; Brunham L.R, 2012; Carr D.F., 2013]. Кроме того, существуют данные, указывающиена зависимость выраженности гиполипидемического эффекта на фоне терапии статинамиот полиморфизма SLCO1B1 – так у пациентов с генотипами ТТ и ТС отмечалосьзначительное снижение ЛПНП, в то время как у пациентов с генотипом СС не удавалосьдостичь статистически значимого снижения ЛПНП (p>0.05) [Солодун М.В., 2015]. В связисчемособенноактуальнымстановитсявопросизученияраспространенностиполиморфизма данного гена среди пациентов, а также оценка возможного влиянияносительства полиморфных вариантов данного гена на эффективность и безопасностьпроводимой терапии статинами.На сегодняшний день сложно говорить о преимуществах и недостатках, а такжецелесообразностивнедренияфармакогенетическоготестированияврутиннуюклиническую практику в условиях отечественного здравоохранения так как отсутствуютмасштабные отечественные исследования в этой области.

Кроме того, на сегодняшнийдень отсутствуют данные, позволяющие провести оценку отдаленных результатоввнедрения данной технологии с точки зрения влияния на эффективность и безопасностьпроводимой терапии.4Степень разработанности проблемыДостоверно известно, что носительство «медленных» аллельных вариантовCYP2C9*2иCYP2C9*3ферментаCYP2C9приводиткснижениюскоростибиотрансформации варфарина.

Кроме того, на эффективность и безопасность примененияварфарина значительное влияние оказывает полиморфизм гена VKORC1 – у носителейгенотипа АА по полиморфному маркёру G1639A при применении варфарина всоответствиистрадиционнымалгоритмомэпизодыповышениеМНОвышетерапевтических значений и кровотечения встречаются со значительно большей частотой,чем в остальной популяции. Для индивидуализации применения варфарина разработанаметодика, основанная на определении полиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1.Информативность данной методики подтверждена результатами крупного метанализа[Verhoef T.

I., 2014], в котором показана тесная взаимосвязь между носительствомполиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1 и выраженностью антикоагулянтногоэффекта на фоне терапии варфарином.На территории Российской Федерации также проведен ряд исследований,посвященных изучению эффективности данной методики [Гаврисюк Е.В., 2015]. Несмотря, на большое количество работ отечественных и зарубежных авторов, в данныхработах не проведена оценка отдаленных результатов эффективности и безопасностипроводимой терапии варфарином в зависимости от выявленного полиморфного вариантаCYP2C9 и VKORC1.

Кроме того, не проведена комплексная оценка значения даннойметодики с позиций преемственности медицинской помощи т.е. этапов лечения – смомента выписки пациентам из стационара и дальнейшего лечения пациента в условияхамбулаторного отделения. Для решения вопросов и оценки необходимости внедренииданной технологии в перечень доступных исследований в лечебно-профилактическихучреждений следует провести более полные исследования с учетом вышеописанныхфакторов.По данным различных исследований частота поражения мышечной ткани на фонеприменения статинов варьирует в широком диапазоне – от 0 до 16% [Bruckert E., 2005;Buettner C., 2012; Cohen J.D., 2012; El-Salem K., 2011]. Наиболее часто развитие данногонежелательного явления связывают с генетическим полиморфизмом гена SLCO1B1,кодирующегоорганическийанион-транспортирующийполипептидOATP1B1,отвечающий за захват гепатоцитами различных ЛС, включая препараты группы статинов[Niemi M, 2011; Pasanen, M., 2007].