Автореферат (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты), страница 4

На основанииисследованияагрегативнойустойчивостиобразцов,оптимальнойконцентрациейматрицеобразователя было выбрано 5,0%. Однако, через 6 месяцев агрегативная стабильностьснизилась. Таким образом, полученные комбинированные матричные структуры гелей немогли обеспечить длительную стабильность ЛФ. Для решения этой задачи, в состав былвведен солюбилизатор Soluplus®.14Рисунок 4. Технологическая схема получения ППГ нимесулидаВР 1.1. Подготовка воздухаВР 1.2. Подготовкадезинфицирующих растворовдля санитарной обработкиВР 1.3. Подготовка помещенийи оборудованияВР 1.4.

Подготовка персоналаВР 1. СанитарнаяподготовкапроизводстваотходыВР 1.5. Подготовка техническойодеждыВР 2.1. ВзвешиваниеВР 2.2. Приготовление растворакорригентов вкусаВР 2. ПодготовкасырьяпотериВР 2.3. ПриготовлениерастворителяТП 3.1. Получение дисперсиинимесулидаТП 3. ПолучениегеляТП 3.2.Растворение в дисперсииконсервантаТП 3.3.

ВведениематрицеобразователяотходыпотериТП 3.4. Введение модификаторавязкостиТП 3.5. Добавление растворакорригентов вкусаУМО 4.Фасовка иупаковкаУМО 4.1. Фасовка во флаконыУМО 4.2. Маркировка,упаковкаНа склад готовой продукции15Таблица 3. Составы ППГ ибупрофенаСостав, №ВВ, %Ибупрофен1234567891011121314152,72,72,72,72,72,72,72,72,72,72,72,72,72,72,7КПН2,03,55,07,55,05,05,05,05,0——————Kollicoat®MAE 100 P—————————5,010,015,05,010,015,0Benecel®2,02,02,02,02,02,02,02,0—2,02,02,02,02,02,0Blanose®————————2,0——————Soluplus®————1,02,03,04,04,0———4,04,04,0Сорбиноваякислота0,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,050,05РастворительДо100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100До100Значимого влияния на растворимость ибупрофена Soluplus® не оказывал, как былопоказано в эксперименте, однако он значительно влияет на стабильность комбинированнойматрицы геля, образованной КПН и производным целлюлозы, и обеспечивает высокуюагрегативную устойчивость в течение срока годности в концентрации 4,0%.Полученные образцы на основе Kollicoat® MAE 100 P без введения стабилизатора (№1012) и с добавлением Soluplus® в концентрации 4,0% (№13-15) были агрегативно нестабильны,и их дальнейшая разработка не проводилась.На рис.5 представлен профиль высвобождения из ППГ ибупрофена на основе КПН состава№9, содержащий в качестве модификатора вязкости Blanose®.

За первый час высвобожденияв среде калий фосфатного буферного раствора в среду растворения переходит 15,97±5,95%. Ктретьему часу растворения высвобождение составляет около 30,0%. За шесть часовэксперимента из геля в среду растворения перешло около 63,34±5,65% ибупрофена. В данномслучае доля высвободившегося ибупрофена имеет линейную зависимость от времени, чтоуказывает на возможность достижения контролируемого высвобождения (профиль наиболееВысвобождениеДВ, %достоверно (R2=0,9836) описывает уравнение нулевого порядка).80рН1,260рН6,840Образец №9200012345Рисунок5. Профиль растворения ППГ ибупрофена состава№ 9166Время, чПри изучении реологических характеристик ППГ ибупрофена (рис.

6) было показано, чтоисследуемый образец на основе комплексной полимерной матрицы КПН и Soluplus® являетсявязко-упругим телом, с выраженным пределом текучести, псевдопластическим типом теченияи тиксотропными свойствами. Значения пластической вязкости и предела текучести,4,543,532,521,510,50300250200τ [Па]η [Па*с]вычисленных по модели Кэссона, составляют 1,14 Па·с и 27,9 Па, соответственно.15010050030 60 90 120 150 180 210 240 270 300γ [с-1]γ [с-1]АБРис.6 Реограммы экспериментального образца ППГ ибупрофена состава №9 притемпературе 40ºС: А – кривая вязкости; Б – кривая теченияДля улучшения органолептических свойств готовой ЛФ необходима была толькокоррекция вкуса, так как пероральный гель обладал собственным приятным сладковатымзапахом.

Исходя из полученных ранее экспериментальных данных, в качестве подсластителядля коррекции вкуса ППГ ибупрофена применяли синтетический сахарозаменитель аспартамв концентрации 0,05%.Состав ППГ ибупрофена представлен в табл.4. Технологическая схема полученияперорального пролонгированного геля ибупрофена приведена на рис. 7.Таблица 4.Состав ППГ ибупрофена на 100 г геляСостав ППГМасса, гИбупрофен2,7КПН2,0Натрий-карбоксиметилцеллюлоза Blanose®2,0Soluplus®4,0Аспартам0,05Сорбиновая кислота0,05Калий фосфатный буферный раствор рН 6,8До 100,0На следующем этапе изучали стабильность состава в процессе хранения методом«ускоренного старения», срок годности составил 3 года.

ППГ ибупрофена оценивали попоказателям качества: описание, подлинность, рН водного извлечения, вязкость, растворение,масса содержимого упаковки, однородность дозирования, количественное определение(таблица 5).17Рисунок 7. Технологическая схема получения ППГ ибупрофенаВР 1.1. Подготовка воздухаВР 1.2. Подготовкадезинфицирующих растворовдля санитарной обработкиВР 1.3. Подготовка помещенийи оборудованияВР 1.4.

Подготовка персоналаВР 1. СанитарнаяподготовкапроизводстваотходыВР 1.5. Подготовка техническойодеждыВР 2.1. ВзвешиваниеВР 2.2. ПриготовлениерастворителяВР 2. ПодготовкасырьяпотериВР 2.3.Приготовление растворакорригентов вкусаТП 3.1. Получение дисперсииибупрофенаотходыТП 3. ПолучениегеляТП 3.2.Растворение в дисперсииконсерванта и стабилизатораТП 3.3. ВведениематрицеобразователяпотериТП 3.4. Введение модификаторавязкостиТП 3.5. Добавление растворакорригентов вкусаУМО 4.Фасовка иупаковкаУМО 4.1. Фасовка во флаконыУМО 4.2.

Маркировка,упаковкаНа склад готовой продукции18Таблица 5. Спецификации качества на «Пероральный пролонгированный гель нимесулида1%» и «Пероральный пролонгированный гель ибупрофена 2,7%»НормыПоказателькачестваОписаниеПодлинностьМетодопределения/документация«Пероральныйпролонгированныйгель ибупрофена 2,7%»Визуальный,Гомогенный гель оторганолептичес белого домолочнокийбелого цвета, с приятнымГФ XIIIзапахом, сладкого вкусаИК-спектр высушеннойпленки геля в области от400 до 4000 см-1 поположениюполоспоглощениядолженсоответствовать спектрустандарта ибупрофенаОпределяютметодомВЭЖХсУФдетектированиемпридлине волны 210±2 нм поабсолютномуиотносительномувременам удерживания всравнениисостандартным растворомибупрофенаpH 5,5-6,0«Пероральныйпролонгированныйгель нимесулида 1%»Гомогенный гель отмолочно-белогодожелтовато-оранжевогоцвета,сзапахомапельсина,сладкоговкусаИК-спектр высушеннойпленки геля в области от400 до 4000 см-1 поположениюполоспоглощениядолженсоответствовать спектрустандарта нимесулидаОпределяютметодомВЭЖХсУФдетектированиемпридлине волны 390±2 нм поабсолютномуиотносительномувременам удерживания всравнениисостандартным растворомнимесулидаpH 5,0-5,5Пластическая вязкость,определенная по моделиКэссона, в диапазонескоростей сдвига от о до300 с-1 при температуре20 ºС, должна лежать вдиапазоне 0,6-1,2 Па·с,предел текучести 22,028,0 ПаОФС.Определение проводят1.4.2.0014.15методомУФ«Растворениеспектрофотометрии подлятвердых степени высвобождениядозированныхибупрофенаизлекарственных лекарственной формыформ»через 1, 3, 5 ч:Q1-0-5%Пластическая вязкость,определенная по моделиКэссона, в диапазонескоростей сдвига от о до300 с-1 при температуре20 ºС, должна лежать вдиапазоне 0,55-0,65 Па·с,предел текучести 12,015,5 ПаОпределениепроводятметодомУФспектрофотометрии постепени высвобождениянимесулидаизлекарственной формычерез 1, 3, 5 ч:Q1-0-5%ИКспектрометрияГФ XIIIВысокоэффективнаяжидкостнаяхроматографияГФ XIIIpHВязкостьРастворениеОФС.1.4.1.0008.15«Мази»ОФС.1.2.1.0015.15«Вязкость»19НормыПоказателькачестваМетодопределения/документация«Пероральный«Пероральныйпролонгированныйпролонгированныйгель ибупрофена 2,7%» гель нимесулида 1%»Q3-25-35%Q3-40-60%Q5-≥60%Q5-≥80%МассаОФС.Определение проводят на Определение проводят насодержимого1.4.2.0007.1510 упаковках по разности 10 упаковках по разностиупаковки«Масса (объем) масс заполненной и массзаполненнойисодержимогопустойупаковки.

пустойупаковки.упаковки»Среднее значение массы Среднее значение массысодержимого упаковки содержимого упаковки нене должно быть менее должно быть менее 95%95% от указанной массы - от указанной массы 237,5.237,5.Количественное Высокоэффект 2,565 – 2,835 г в 100 г 0,950 – 1,050 г в 100 г геляопределениеивнаягеляжидкостнаяхроматографияГФ XIIIОднородностьОФС.КоличественноеКоличественноедозирования1.4.2.0008.15определение содержания определение содержания«Однородность ибупрофена в каждой нимесулида в каждойдозирования»единице лекарственного единице лекарственногопрепаратапроводят препаратапроводятметодом ВЭЖХ.

Объем методом ВЭЖХ. Объемвыборки 10. Первый выборки 10. Первыйпоказательпоказатель приемлемостиприемлемости AV ≤ 15% AV ≤ 15%Разработанные ППГ нимесулида и ибупрофена упаковывали и хранили во флаконахтемного стекла объемом 250 мл в комплекте с мерным шприцем (Elm-plastic GmbH,Германия).20Общие выводы:1.В результате изучения научных публикаций выбраны полимеры-матрицеобразователи,наиболее перспективные для разработки ППГ: КПН, Kollicoat®MAE 100 P, Carbopol 974 P NF,Carbopol 971 P NF, обладающие гелеобразующими свойствами и использующиеся втехнологии ЛФ в качестве пролонгаторов.2.Анализфизико-химическихитехнологическиххарактеристикЛВ,показалцелесообразность введения их в ЛФ по типу суспензии.

Были изучены гелеобразующиесвойства матрицеобразователей: критическая концентрация гелеобразования (ККГ) КПНсоставила около 12,5%, Kollicoat®MAE 100 P - 20,0%, карбополов – 0,2-0,5%. Таким образом,была показана необходимость использования дополнительного гелеобразователя в качествемодификатора вязкости в связи со слабыми гелеобразующими свойствами КПН иKollicoat®MAE 100 P.3.Разработаны составы ППГ нимесулида и ибупрофена, стабильные в процессе хранения.Показано, что наиболее оптимальной композицией вспомогательных веществ для ППГнимесулида является: Kollicoat® MAE 100 P 10,0%, Benecel® 2,0%, сорбиновая кислота 0,05%,аспартам 0,05%.

Данный состав обладает выраженным пролонгированным эффектом(высвобождение в среду хлористоводородной кислоты рН 1,2 за 1 час составляет около 2%; всреду фосфатного буферного раствора рН 7,5 составляет после двух часов эксперимента53,05±2,98%, на пятом часу - 81,79±6,88%). Наилучшим составом ППГ ибупрофена посчитали:КПН 5,0%, Blanose® 2,0%, Soluplus® 4,0%, сорбиновая кислота 0,05%, аспартам 0,05%. Припроведении теста «Растворение» высвобождение из данного состава в среду 0,1 Мхлористоводородной кислоты за 1 час эксперимента составляет около 3%, в среду калийфосфатного буферного раствора рН 6,8 за три часка после начала эксперимента переходитоколо 30% ибупрофена, за шесть часов – 60,6±3,5%.4.Изучено влияние концентрации матрицеобразователей и вида модификатора вязкостина параметры высвобождения ЛВ из ЛФ.

Концентрация матрицеобразователя определяетколичество перешедшего в раствор ЛВ – чем выше концентрация полимера, тем нижевысвобождение ЛВ, что характерно для матричных ЛФ. Показано, что вид модификаторавязкости оказывает значимое влияние на высвобождение ЛВ из ЛФ, что связано со структуроймодификатора вязкости. Так, высвобождение ибупрофена из составов с использованиемBlanose® и Benecel® в среде фосфатного буферного раствора рН 6,8 на пятом часуэксперимента различается более чем в два раза (53,1±3,2% для образца с Blanose® и106,8±1,02% для образца с Benecel®).5.Разработана технология получения ППГ нимесулида и ибупрофена.216.Модифицированы методики анализа показателей качества нимесулида и ибупрофена всоставе разработанных ЛФ.