Автореферат (Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты)

На правах рукописиБахрушина Елена ОлеговнаРАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПЕРОРАЛЬНЫХПРОЛОНГИРОВАННЫХ ГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИЛОВОЙКИСЛОТЫ14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2017Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Научный руководитель:кандидат фармацевтических наукАнурова Мария НиколаевнаОфициальные оппоненты:Абрамович Римма Александровна – доктор фармацевтических наук, доцент,Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования инауки Российской Федерации, кафедра фармацевтической технологии факультетаповышения квалификации медицинских работников, заведующая кафедройПанкрушева Татьяна Александровна – доктор фармацевтических наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Курский государственный медицинский университет» Министерстваздравоохранения Российской Федерации, кафедра фармацевтической технологии,заведующая кафедройВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическаяакадемия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВОСПХФА Минздрава России)Защита диссертации состоится «____» ____________ 2017 г.

в ____ часов назаседании диссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119019,г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинскойбиблиотеке ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М. Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119034, г. Москва, Зубовский бул., д. 37/1 и насайте организации https://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____» _______________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья Борисовна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. Согласно государственной программе «Развитиефармацевтическойимедицинскойпромышленности»,утвержденнойпрезидентомРоссийской Федерации на период с 2013 по 2020 год, перспективным направлением являетсяразработка инновационных отечественных препаратов.

Инновацией в сфере разработкилекарственных препаратов (ЛП) может быть синтез новой фармацевтической субстанции(ФС), исследование новых показаний к применению уже известных лекарственных веществ(ЛВ), а также «инновационная стратегия» - изменение дозы и способа введения уже известнойФС. В отличие от синтеза новых ФС, выход которых на фармацевтический рынок в форме ЛПможет занимать до 20 лет, инновационные разработки в сфере дизайна и технологиилекарственных форм (ЛФ) занимают, как правило, 1-3 года.В настоящее время традиционно популярным остается пероральный способ введения ЛП,основная часть которых представляет собой твердые ЛФ. Использование гелей вместотвердых ЛФ позволит увеличить биодоступность ЛВ, за счет того, что оно находится в тонкодиспергированном или растворенном состоянии.

Применение ЛП в виде гелей позволитрешить еще одну проблему, связанную с трудностями при проглатывании твердых ЛФ,особенно актуальную для педиатрической и гериатрической практики, а также для пациентов,страдающих дисфагиями различной этиологии.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – одна из наиболее широкоиспользующихся групп препаратов в педиатрии и гериатрии для лечения широкого спектразаболеваний. Известно, что твердые ЛФ способствуют проявлению ульцерогенного действияНПВС, за счет высокой локальной концентрации в месте пребывания in vivo.

Снизить этотэффект можно применением НПВС в форме гелей, которые обладают обволакивающимдействием и препятствуют концентрированию ЛВ на стенках желудка, как в случае таблеток.Разработка пероральных пролонгированных гелей (ППГ) НПВС позволит обеспечитьподдержание терапевтической концентрации лекарственных средств в биологическихжидкостях и тканях организма, снизить частоту проявления побочных эффектов, уменьшитькратность приема ЛП и, как следствие, повысить комплаентность терапии. Поэтому актуальнаразработка новых ЛФ НПВС, потенциально более безопасных.Степень разработки темы исследования.

На основании изучения патентной базыРоссийской Федерации и научной литературы было установлено отсутствие отечественныхпубликаций по теме разработки ППГ. При работе с базой Патентного ведомства США быловыявлено наличие около 20 патентов на пероральные гели. При анализе иностранной научнойлитературы обнаружено наличие исследований по разработке пероральных гелей смодифицированным высвобождением. Так, в Фармацевтическом университете Гифу (Япония)3проводятся исследования по разработке пероральной гелевой матрицы на основе агара икаррагинана для создания ЛФ с контролируемым высвобождением.

Несмотря на вышеизложенное, следует отметить, что пероральные гели как ЛФ не описаны в ведущихфармакопеях и не выделены в рекомендациях FDA.Цель и задачи исследования. Целью исследования является научно-обоснованнаяразработка состава и технологии ППГ нимесулида и ибупрофена на основе производныхакриловой кислоты.Для достижения поставленной цели, необходимо решить следующие задачи:1.Наоснованиианализаданныхнаучныхпубликацийпровестискринингвспомогательных веществ, перспективных для создания ППГ нимесулида и ибупрофена;2.Изучить физико-химические и технологические характеристики действующих ивспомогательных веществ;3.Обосновать и разработать составы ППГ нимесулида и ибупрофена;4.Изучить профили высвобождения ЛВ из пролонгированных гелей in vitro и установитьфакторы, влияющие на высвобождение;5.Разработать технологию получения ППГ нимесулида и ППГ ибупрофена;6.Определить показатели качества, разработать методики их анализа и установить нормыдопустимых отклонений для разработанных ЛФ;7.Исследовать стабильность ППГ нимесулида и ибупрофена в процессе хранения дляобоснования сроков годности препаратов;8.На основании результатов исследований разработать лабораторные регламенты ипроекты нормативной документации на ЛФ.Научная новизна.

В результате проведенных исследований впервые разработаныстабильные при хранении пероральные гели нимесулида и ибупрофена с пролонгированнымвысвобождением.Осуществленэкспериментально-обоснованныйвыборматрицеобразователей, модификаторов вязкости и стабилизаторов агрегативной устойчивостидля получения ЛФ, обладающих оптимальными биофармацевтическими характеристиками.Изученовлияниеколичествматрицеобразователя,видамодификаторавязкости,стабилизатора на реологические и биофармацевтические характеристики ППГ нимесулида иибупрофена. Разработаны методики качественного и количественного анализа ЛФнимесулидаиибупрофенавысокоэффективнойметодамижидкостнойИК-спектрометрии,хроматографии(ВЭЖХ).УФ-спектрофотометрии,Изученастабильностьразработанных ППГ нимесулида и ибупрофена методом «ускоренного старения».Теоретическаяипрактическаязначимостьработы.Сформулированыметодологические подходы к разработке ЛФ – ППГ. Обоснована перспективность4использования в технологии пероральных мягких лекарственных форм (МЛФ) спролонгированнымвысвобождениемпроизводныхакриловойкислоты.Показанацелесообразность контроля реологических характеристик пероральных МЛФ для выбораусловий производства, вида упаковки, и обоснованы условия изучения данного показателякачества.

В результате проведенных исследований разработаны состав и технология ППГнимесулида, ППГ ибупрофена. Модифицированы аналитические методики определениянимесулида и ибупрофена в ЛФ. Разработаны нормативные документы – НД «Пероральныйпролонгированный гель нимесулида, 1,0%», НД «Пероральный пролонгированный гельибупрофена2,7%»,лабораторныйрегламентнапроизводствопероральногопролонгированного геля нимесулида 1,0% ЛР № 122701-2016, лабораторный регламент напроизводство перорального пролонгированного геля ибупрофена 2,7% ЛР № 1227-02-2016.Основные положения, выносимые на защиту:Результаты изучения физико-химических и технологических показателей качестванимесулида, ибупрофена и вспомогательных ингредиентов, используемых в исследовании.Результаты исследований по разработке и обоснованию составов ППГ нимесулида иибупрофена.Результаты разработки технологии ППГ нимесулида и ибупрофена.Методики и результаты определения показателей качества разработанных ЛФ.Результаты изучения стабильности экспериментальных серий ППГ нимесулида иибупрофена в процессе хранения.Методология и методы исследования.

Методологическую основу исследованиясоставили труды российских ученых в области разработки научных основ получениялекарственных препаратов на основе высокомолекулярных соединений, в частностиинтерполимерных комплексов - В.А. Кеменовой, Р.И. Мустафина, К.В. Алексеева, Н.Б.Деминой и др. В работе использованы методы фармакопейного анализа, включенные вГосударственную Фармакопею РФ XIII издания, USP 38, EPh 8.0.При проведении исследования использованы:методы сравнительного документированного анализа, патентный поиск;фармакопейные методы анализа ЛФ;химико-фармацевтические методы: потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, ИК-спектрометрия, ВЭЖХ;математические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходеэкспериментальной работы;валидацию методик проводили в соответствии с ГФ XIII ОФС.1.1.0012.15 «Валидацияаналитических методик».5Достоверность научных положений и выводов.