Автореферат (Фармакокинетика, безопасность и переносимость нового лекарственного средства ФС-1)

На правах рукописиЖИЕНБАЕВА ДИНАРА ДУЙСЕНГАЗЫЕВНАФАРМАКОКИНЕТИКА, БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬНОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФС-114.03.06 - фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМОСКВА 20182Работа выполнена в федеральном государственном автономном образовательномучреждении высшего образования Первый Московский государственныймедицинский университет им. И.М.

Сеченова Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации (Сеченовский Университет).Научный руководитель:академик РАН, доктор медицинских наук,профессорКукес Владимир ГригорьевичОфициальные оппоненты:Жердев Владимир Павлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ«НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» ФАНО России, лабораторияфармакокинетики, заведующий лабораторией;Яворский Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор,ФГБОУ ВО "Пущинский государственный естественно-научный институт"Минобрнауки России, лаборатория экспериментальной биомедицины, главныйнаучный сотрудник.Ведущая организация: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академиянепрерывного профессионального образования» Минздрава России.Защита состоится «__»_______ 2018 года в __ часов на заседаниидиссертационного совета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им.

И.М. Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет), 119991 , г Москва, ул. Трубецкая, дом 8,строение 2).СдиссертациейможноознакомитьсявЦентральнойнаучноймедицинской библиотеке ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) по адресу: 119034, Москва, Зубовский бульвар, д.37/1 и на сайте:www.sechenov.ruАвтореферат разослан «___» ______ 2018 года.Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир Николаевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьтемыисследованияобусловленатем,чтолекарственные средства являются универсальным товаром, востребованным вовсех странах мира, и их качественные показатели вытекают из безопасности иэффективности действия на организм человека.

Создание лекарственныхсредств – процесс чрезвычайно трудоемкий и дорогостоящий. [Карпенков С.Х.,2014] Целью разработки исследуемого лекарственного средства ФС-1 явилосьсоздание средства, обладающего низкой токсичностью, не подавляющегоиммунную систему организма, хорошо проникающегообладающегопотенцирующимдействиемввнутрь клетки,отношенииизвестныхантибактериальных лекарственных средств. Изучение фармакотерапевтическихсвойств новых лекарственных средств требует современного подхода кпроведению доклинических (экспериментальных) исследований, которыевключаютизучениеспецифическойфармакологическойактивности,фармакокинетики, общей (острой, подострой и хронической) токсичности,мутагенности,канцерогенности,аллергенностипредполагаемоголекарственного препарата [Миронов А.Н., 2013].

Результаты доклиническихфармакологических и токсикологических исследований новых лекарственныхсредств в большинстве случаев помогают исследователям на первых этапахоценить безопасность и эффективность препарата. Оценка показателейфармакокинетики, переносимости и безопасности нового лекарственногосредства ФС-1 здоровыми добровольцами является определяющим этапом приподборе минимально токсической дозы и схемы лечения при применении вкомплексном лечении туберкулеза легких с множественной лекарственнойустойчивостью. Вышеперечисленные аспекты явились побуждающим мотивомк выполнению данного исследования, предопределив его цель и задачи.Цель исследованияИзучить фармакокинетику, безопасность и переносимость новоголекарственного средства ФС-1 у здоровых добровольцах4Задачи исследования:1. Определить ФКП лекарственного средства ФС-1 при однократномпероральном приеме в трех дозировках у здоровых добровольцах.2.

Изучить фармакокинетику лекарственногосредства ФС-1примногократном пероральном приеме у здоровых добровольцах.3. Оценить клинико-лабораторные и инструментальные показатели уздоровыхдобровольцевприоднократномприеменарастающихдозлекарственного средства ФС-1.4. Оценить клинико-лабораторные и инструментальные показатели уздоровых добровольцев при многократном приеме лекарственного средстваФС-1.5. Изучить частоту возникновения нежелательных явлений у здоровыхдобровольцах при однократном и многократном приеме лекарственногосредства ФС-1.Научная новизна1.Впервые изучены ФКП нового лекарственного средства ФС-1 учеловека, на основании чего рекомендована схема лечения у больныхтуберкулезом легких.2.Впервыеизученапереносимостьнарастающихдозновоголекарственного средства ФС-1 при его однократном и многократном приеме, наосновании чего определена минимально токсическая доза.3.Впервые изучены показатели безопасности нарастающих дознового лекарственного средства ФС-1 при его однократном и многократномприеме, на основании чего были определены предвиденные побочные реакции.Теоретическая и практическая значимостьработы определяетсярешением поставленных задач.

Проведенное исследование позволило оценитьфармакокинетику, безопасность, переносимость нарастающих доз новоголекарственного средства ФС-1 при однократном и многократном применении иопределить схему лечения. На основании проведенных исследований былиопределены схема лечения и дозировки при изучении эффективности и5безопасности лекарственного средства ФС-1 при применении в комплексномлечении туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью.Основные положения диссертации, выносимые на защиту1.

Определены основные фармакокинетические параметры ФС-1 послеего однократного и многократного приема здоровыми добровольцами,указывающие на быстрый процесс всасывания лекарственного средства (С maxйодида достигается через 1,4-2 часа), медленный процесс выведения йодида изорганизма (большой T ½, большая величина MRT и длительный процессвыведения йодида с мочой добровольцев). Фармакокинетический анализ ФС-1позволяет отнести его к группе «долгоживущих» лекарственных средств ирекомендоватьсхемыегоприменениявдальнейшихклиническихисследованиях.По определению причинно-следственной связи к достоверным2.ПЯ/НЯ можно отнести симптомы отека слюнных желез (боли и/или жжение впроекции околоушных желез, сухость во рту или гиперсаливация, повышениеамилазыпанкреатической),металлическийпривкус,наблюдавшиесяуздоровых добровольцев, принимавших ФС-1 в дозе 5,0 мг/кг массы тела ивыше.

Также к ПЯ/НЯ, выявленным по результатам исследования гемостаза,следует отнести нарушение гемостаза у добровольцев, принявших ФС-1 в дозах5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массы тела), что также относится к достовернымкритериям.3.Лекарственное средство ФС-1 в исследованных дозах и схемахприема не оказывало токсического действия на гематологические показателиздоровых добровольцев.

При однократном и многократном применении ФС-1 уздоровых добровольцев изменений относительного и абсолютного содержанияморфологического состава клеток периферической крови не наблюдалось.4.Биохимическиепоказателисывороткикровиуздоровыхдобровольцев, принимавших однократно и многократно различные дозы ФС-1,в течение всего периода наблюдения не имели отклонений от физиологическихколебаний.

ФС-1 не оказывал негативного влияния на основные функций6печени (обмен белков, углеводов, липидов) и не оказывал повреждающегодействия на состояние гепатоцитов, о чем косвенно свидетельствовалинормальные показатели индикаторных ферментов (аланинаминотрансфераза,аспартатаминотрансфераза), осадочных проб (тимоловая проба) и холестаза(билирубин, щелочная фосфотаза, гамма-глютамилтранспептидаза). Прием ФС1 у добровольцев не влиял на уровень креатинина и мочевины, являющихсяпоказателями функционального состояния почек.5.В течение всего периода наблюдения здоровых добровольцев,принимавших одно- и многократно ФС-1 в изучаемых дозах, не отмечалосьизменений в крови концентрации микроэлементов (калий, натрий, магний,кальций), участвующие в жизненноважных метаболических и обменныхпроцессах и поддерживающих гомеостаз организма.6.Установлено, что ФС-1 так же, как и другие йодсодержащие ЛС,обладает фармакологическим действием на секрецию тиреоидных гормонов, вчастности ТТГ, тем самым вызывая транзиторный субклинический гипотиреоз.7.Однократный прием ФС-1 в дозах 5,0; 10,0 и 15,0 (мг/кг массытела) и многократный прием в дозе 2,5 мг/кг массы тела вызывает у здоровыхдобровольцев транзиторную гипокоагуляцию, проявляющуюся в удлиненииАПТВ.