Диссертация (Создание поликомплексных матричных систем с использованием карбополов и противоположно заряженных полиэлектролитов и изучение их фармакологических свойств как носителей лекарственных веществ), страница 9

По разности тепловых потоков можно также определятьудельную теплоемкость и изменение теплоемкости [13].Измерения проводились на ДСК с моделируемой температурой на приборемодели Discovery (TA Instruments, Англия). Образцы в количестве 5-7 мг взакрытойалюминиевойкапсулепомещаливтермоячейкуприбора,предварительно откалиброванного по стандартным образцам (бензойная кислота,октадекан и индий металлический) и сканировали в интервале температур от 25˚Сдо 250˚С со скоростью 2˚С/мин.

Получали ДСК-термограмму - график51зависимости температуры от реверсивного теплового потока, определялитемпературу стеклования каждого испытуемого образца.2.2.4. Определение основных технологических характеристикпорошков полученных поликомплексовОпределение фракционного составаДля определения фракционного состава порошка был собран набор сит сразмерами отверстий, покрывающими весь диапазон размеров частиц в образце(75 мкм, 150 мкм, 180 мкм, 355 мкм, 500 мкм), время исследования составило 5мин, амплитуда движения сит 1,0 мм, цикл 8сек/2сек.Ситовой анализ был выполнен методом механического просеивания черезвибросито ВА 200 N, так как данный метод применяют для анализа порошков илигранул, у которых не менее 80 % частиц имеют размер более 75 мкм.Предварительно была определена оптимальная масса пробы и время просеивания.Методика определения фракционного состава: была определена массакаждого сита с точностью до 0,1 г.

Точную навеску испытуемого веществапомещали на верхнее сито и закрывали крышкой. Проводили просеиваниемеханическим методом в течение установленного времени, затем осторожно (безпотерь вещества) снова взвешивали каждое сито и определяли массу вещества накаждом из сит. Таким же способом определяли массу вещества на поддоне [17].Определение сыпучести порошковТак как степень сыпучести порошков характеризуется сыпучестью(скоростью протекания порошка через отверстие), насыпным объемом, угломестественного откоса, все эти критерии были определены.Сыпучесть определяется как время, в течение которого определенная массавещества проходит (протекает) через отверстие определенного размера.Методика определения сыпучести: проводили на приборе определениясыпучести порошков, гранулята типа GT (Erweka, Германия), с диаметром52выходного отверстия (15 мм), при минимальной скорости перемешивания.

Всухую воронку с закрытым выходным отверстием помещали без уплотнениянавеску испытуемого материала – порошков индивидуальных (со)полимеров,ИПЭК на их основе, взятую с точностью ±0,5 %. Количество испытуемогоматериала занимало не менее 80–90 % от объема воронки [17].Открывали выходное отверстие воронки и определяли время, за котороечерез отверстие пройдет весь образец. Испытание проводили не менее трех раз.Методика определения угла откоса: проводили по методике определениясыпучести на приборе определения сыпучести порошков, гранулята типа GT(Erweka, Германия), с диаметром выходного отверстия (15 мм), при минимальнойскорости перемешивания.

В сухую воронку с закрытым выходным отверстиемпомещали без уплотнения навеску испытуемого материала – порошковиндивидуальных (со)полимеров, ИПЭК на их основе, взятую с точностью ±0,5 %.Истечениепорошкаизотверстияворонкипроизводилинаровнуюгоризонтальную поверхность [17]. Измерение значения угла естественного откосапроводили в трех повторах.Определение насыпного объемаИспытание позволяет определить при заданных условиях насыпныеобъемы, до и после уплотнения, способность к уплотнению, а также насыпнуюплотность отдельных материалов (например, порошков, гранул).Определение насыпного объема проводили на приборе для определениянасыпной плотности гранулятов (тип SVM 121), состоящем из следующих частей:–встряхивающегоустройства,обеспечивающего(250±15)соскоковцилиндра в минуту с высоты (3±0,2) мм;– подставки для градуированного цилиндра, снабженного держателем;– градуированного цилиндра вместимостью 250 мл (цена деления – 2 мл);массой цилиндра (220±40) г.Методика определения: В сухой цилиндр вместимостью 250 мл помещалибез уплотнения навеску испытуемого материала, имеющего насыпной объем вдиапазоне от 50 мл до 250 мл.

Аккуратно закрепляли цилиндр на подставке и53фиксировали насыпной объем до уплотнения V0 с точностью до ближайшегоделения. Производили 10, 500 и 1250 соскоков цилиндра и фиксировали объемыV10, V500, V1250 с точностью до ближайшего деления. Если разность между V500 иV1250 превышала 2 мл, производили еще 1250 соскоков цилиндра [17].2.2.5. Получение таблетированных лекарственных форм на основеинтерполиэлектролитных комплексовДля исследования набухающих свойств матриц таблетки, массой 0,10 г,диаметром 8 мм получали прямым прессованием на ручном гидравлическомпрессе (PerkinElmer, США) из синтезированных ИПЭК C71g/ EPO, C2020/EPO,C10/EPO, NAA-1/EPO, C71g/ ХТЗ. В качестве сравнения получали таблеткииндивидуальных (со)полимеров (C71g, C2020, C10, NAA-1, EPO, ХТЗ) придавлении 25 кгс/см 2 .Для исследования высвобождения таблетки (состава: диклофенака натрия 0,1;ИПЭК 0,05), общей массой 0,15 г, (состава: теофиллина 0,1; ИПЭК 0,1) общеймассой 0,2 г, диаметром 8 мм получали прямым прессованием на ручномгидравлическом прессе (PerkinElmer, США) из синтезированных ИПЭК C71g/EPO, C2020/EPO, C10/EPO, NAA-1/EPO, C71g/ ХТЗ при давлении 25 кгс/см 2.2.2.6.

Исследование диффузионно-транспортных свойствполикомплексных матрицИсследованиедиффузионно-транспортныхсвойствобразцовИПЭКпроводили по анализу кинетики набухания и высвобождения модельных ЛВ.Кинетикунабуханияполимерныхимитирующих продвижение по ЖКТ.матрицизучалиДля этого матрицывусловиях,поликомплексоввыдерживали в течение 1 ч в 40 мл кислой среды 0,1М HCl (pH=1,2), затемпоследовательно переносили в среды фосфатных буферов со значениями рН=5,8;546,8 и 7,4 (по 2 часа в каждой среде) (согласно методике) [102].

Исследованиепроводили при 37+0,5˚С на приборе термостате (IKA IC control eco 18c). Образцыполикомплексов промокали от излишней влаги фильтровальной бумагой ивзвешивали на аналитических весах с точностью до 0,00001г. Степень набухания(Н, %) образцов определяли по формуле:Н% = m2 - m1/ m1 · 100 %, гдеm1- масса сухого образца;m2 - масса набухшего образца.Исследование кинетики высвобождения ЛВ проводилось на тестерерастворимости Erweka DT-626 (Германия). В качестве модельных сред,имитирующих среды ЖКТ были выбраны - 0,1М раствор соляной кислоты (рН=1,2- 1 час) и фосфатные буферы (рН=5,8 – 2 часа, рН =6,8 – 2 часа; рН =7,4 –2часа).

Объем среды растворения составил 900 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин, температура среды -37°С ± 0,5°С.Отбор проб проводился во всех средах через каждые 30 мин. Взаменотобранных проб приливали равное количество буферного раствора.Количественновысвободившеесяспектрофотометрическимметодом,действующеесогласновеществоопределялисуществующимметодикам,приведенным в ФС, USP, BP, Ph.Eur. [49]. Все модельные ЛВ имеют прямуюзависимость оптической плотности растворов от концентрации ЛВ в растворе,поэтому данный метод выбран как универсальный для всех модельных ЛВ. Вкачестве раствора сравнения использовался соответствующий фосфатный буфер.Содержание ЛВ рассчитывали по следующей формуле:С ЛВ, г/л =D  М.м. 10 , гдеD - оптическая плотность;ε - молярный коэффициент поглощения (0,437·103)10 - кратность разведения.552.2.7. Исследование мукоадгезивных свойств образцовинтерполиэлектролитных комплексовПри исследованиях на растяжение (метод отрыва) препарат приводится вконтакт с тканями слизистой оболочки и измеряется сила, которая требуется дляразрушения адгезионная связи.

Один из самых удобных подходов к тестированиюадгезии лекарственной формы к ткани слизистой оболочки (субстрата) включаетиспользованиеавтоматическогорастягивающегоустройства,например,анализатор текстур (Stable Microsystems, Великобритания). Этот метод былразработан для таблеток, дисков, порошков, гранул. В зависимости от природы,геометрии и физических свойств лекарственной формы в качестве субстратамогут использоваться различные виды адгезивов и способы проведенияэкспериментов [93].Мукоадгезию изучали методом текстурного анализа на приборе 5965(Instron, Англия), с использованием силовой ячейки на 50 Н и муцина в качествеадгезивного субстрата по описанной ранее методике [73-75].

Таблетированныематрицы из ИПЭК (масса 170 мг, диаметр 11,28 мм) получали прессованием нагидравлическом прессе (Glenrothes, Англия) при давлении 10 тонн в течении 30 с.Матрицы из муцина (масса 130 мг, диаметр 11,28) прессовали при давлении 10тонн в течении 60 с. Тестируемые матрицы закрепляли на подвижном стальномверхнем пуансоне (ИПЭК) и на неподвижной плате (муцин), с помощьюцианакрилатного клея. Гидратацию обеих типов матриц проводили добавлением50 мкл деионизированной воды в течение 5 мин до получения поверхностногогелевого слоя.Далее, верхний пуансон опускали на нижнюю платформу соскоростью 0,1 мм/с до достижения постоянной силы (F) в 1,3 Н.

Данное усилиесохраняется в течении 360 с, после чего происходит постепенной отрыв верхнегопуансона при постоянной скорости в 0,1 мм/с до достижении высоты в 2,5 см.Работа мукоадгезии измерялась в единицах усилия, необходимого для отрывабиоадгезивной поликомплексной матрицы от муциновой (максимальная величинанажима - ) и отрывное усилие (W) рассчитывалось по площади кривой56«отрывное усилие» - «удлинение», требуемое для отрыва двух матриц друг отдруга.2.2.8. Измерение размера и поверхностного заряда частицинтерполиэлектролитных комплексовИзмерение размера и заряда частиц было необходимо для объяснениямеханизмов мукоадгезии.

Была приготовлена суспензия из образцов ИПЭК вконцентрации 0,01%, диспергирована, затем проводили измерение заряда иразмера частиц на приборе Zetasizer Nano ZS (Malvern, Англия) методомдинамического светорассеяния.2.2.9. Технология получения быстродиспергируемых таблеток иопределение времени их дезинтеграцииДля получения быстродиспергируемых таблеток были приготовленысиропы мальтодекстрина в различной концентрации (81,8%, 62%, 40,9%). В этомсиропе диспергированы ИПЭК NAA-1-EPO 1-2, NAA-1-EPO 1-1, C71g-EPO 1-1 вконцентрации 6, 10, 18, 20, 30 %.