Диссертация (Аугментация антидепрессантов (СИОЗС) атипичными антипсихотиками при терапии тяжелого (без психотических симптомов) депрессивного эпизода в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (клинико-катамнестическое исследование)), страница 4

Установлена хорошая эффективностьпри комбинации эсциталопрама с кветиапином при большой депрессии,коморбидной с артритом, авторы подчеркивали не только антидепрессивное, но ианальгезирующее действие сочетания [98].Улучшение результатов терапии17выявлено в случаях добавления к любым антипсихотикам миртазапина [30].И.В.Олейчик отмечает целесообразность применения сочетаний СИОЗС скветиапиноми/илиарипипразоломприлеченииэндогенныхдепрессийюношеского возраста резистентных к монотерапии СИОЗС [62, 63]. При этом, поутверждению автора, резистентность при комбинировании с кветиапиномснижается до 63%, с арипипразолом – до 69%. Кроме того автор обнаружилранговую эффективность при комбинированной терапии.

Так, по ранговой оценкеуровнятерапевтическогоответа изученные препаратырасположились вследующей регрессии: пароксетин и зипразидон; флуоксетин и оланзапин;циталопрам и оланзапин; флувоксамин и зипразидон; сертралин и амисульпирид.Наименее эффективной оказалась комбинация миансерина и оланзапина.Существуютрекомендациидобавлятьоланзапинклюбомуантидепрессивному лечению в случаях, резистентных к терапии [226]. Другиеавторы предлагают к антидепрессантам СИОЗС присоединять рисперидон [215,281] или палиперидон [272], при этом показан антагонизмрисперидона ипалиперидона к 5-HT2 рецепторам в 100 раз больший, чем к D2 рецепторам, что иповышает антидепрессивный эффект СИОЗС.

В других исследованиях отмеченаэффективность рисперидона в дозе 0,5 – 1 мг/сут, палиперидона – 1,5 – 3 мг/сут.[215, 288].половойАвторы выявили быстрое купирование суицидальных мыслей,дисфункции,беспокойстваирасстройствасна;эффективностьсохранялась до 12 месяцев.

Хороший эффект также получен при комбинацииСИОЗС с кветиапином [214]; с зипразидоном [244, 221]; с сульпиридом [278]; стиапридалом [265]. Кветиапин в сочетании с СИОЗС или венлафаксином неплохопри депрессии купирует «коморбидную тревогу», при этом положительныйрезультат зафиксирован уже через неделю от начала терапии и улучшениесохранялось на всем протяжении лечения [196].Сравнительное изучение влияния монотерапии миртазапином (в дозе 45мг/с) и комбинации миртазапина (45 мг/с) и арипипразола (15 мг/с) на больныхбольшой депрессией без психотических симптомов и депрессией в структуребиполярного аффективного расстройства выявило: дополнительное введение18арипипразола ускоряет антидепрессивный эффект (4-х недельное открытоеисследование в параллельных группах) [251].В нашем исследовании в качестве препаратов для группы сравнениявыбрана комбинация флуоксетина и оланзапина.

Успешное применение прилечении депрессий сочетания флуоксетина и оланзапина доказано в большомколичестве исследований и одобрено FDA [18, 156, 88, 258, 154, 255, 222,131,104,105].Припроведении8–недельногосравнительногоисследованиямонотерапии оланзапином или флуоксетином и комбинации оланзапина (5мг/с) сфлуоксетином (60 мг/с) у больных депрессией, резистентных к терапии былиполучены следующие данные: результаты монотерапии были «одинаковоскромны», в то время как оланзапин с флуоксетином демонстрировали«превосходящую эффективность»[258, 275].

Сравнение аналогичного сочетания смонотерапией оланзапином у больных с рекуррентной депрессией и депрессией вструктуребиполярногоаффективногорасстройствапродемонстрировалопревосходство комбинированной терапии, в то время как достоверных различийприсравнениимонотерапииисочетаннойтерапиимеждугруппами(рекуррентные депрессии, депрессии в структуре биполярных расстройств)выявлено не было [100]. M.H.Trivedi предположил, что положительный эффектсочетания может быть связан с «фармакодинамической синергией», что привело кувеличению выхода норадреналина и допамина [272].R.

Yoshmura, A.Ikenouchi, H.Hori et al. (2010) рекомендуют в случаяхдепрессий, резистентных к терапии антидепрессантами (трициклическими,СИОЗС, СИОЗСН и нормотимиками) добавлять малые дозы любого атипичногонейролептика, при этом констатируют положительную динамику в 50% и более[292].По мнению G.I.Papakostas у врачей есть несколько путей уменьшитьколичество нонреспондеров: увеличение дозы антидепрессанта, переключение наантидепрессант другой химической структуры, объединение «оригинальногоантидепрессанта с другим» и комбинированная терапия антидепрессантом сатипичным антипсихотиком [219].

Автором проведено успешное сочетание с19оланзапином, кветиапином, рисперидоном и арипипразолом.Положительныйэффект сочетаний антидепрессантов с атипичными антипсихотиками (изучалисьсочетания с оланзапином, кветиапином, клозапином) объясняется тем, чтоатипичные антипсихотики гораздо сильнее блокируют 5-HT2 рецепторы, чтоприводит к увеличению уровня антидепрессанта в крови [189].Проведенноесравнительноеизучениеэффективноститерапиипароксетином (40 мг/с) и сочетанием пароксетина (40 мг/с) с амисульпридом (50мг/сут) на «дистимиях со значительным психосоциологическим ухудшением»показало значительное преимущество сочетанной терапии [242], в другоманалогичном исследовании авторы не обнаружили статистически значимойразницы между группами [117].В сравнительном исследовании на пациентах с дистимией и двойнойдепрессией показано, что комбинация амисульприда (50 мг/с) и сертралина (50100 мг/с) по антидепрессивному действию после 4-х недельного приема гораздоэффективнее, чем монотерапия сертралином (63% против 50%,p<0,02) [90].Через 8 недель эта зависимость сохраняется (82% против 69%, p<0,009).

Через 12недель терапии показатели выравниваются. Авторы делают вывод, чтокомбинированная терапия амисульпридом и сертралином оказывает болеебыстрый антидепрессивный эффект. Кроме того, сочетание помогает избежатьрасстройств сна, усиления тревоги (8,8%), вызванных приемом сертралина [37].Несмотря на многие положительные результаты сочетанной терапии, рядавторов подчеркивают, что усиление антидепрессивного эффекта имеет место невсегда. Так, исследователями получены данные, что примерно в 7% наблюденийпослабление депрессии отсутствует при сочетании флуоксетина с рисперидоном[158].

Сочетание флуоксетина и кветиапина имело «минимальный эффект» [228],сертралина с зипразидоном – эффективность без статистически достоверныхрезультатов, по сравнению с монотерапией сертралином [136].A.M.Kauser-Sant, F.Kapczinski, E.Vieta определяли положительный эффектот использования комбинации флуоксетина с кветиапином или оланзапином прибиполярных расстройствах и отсутствие такового при совместном применении20флуоксетина и рисперидона [166].

Существует еще одна проблемы совместногоприменения антидепрессантов нового поколения и атипичных нейролептиков,долгосрочная эффективность комбинированного лечения является «весьманеопределенной», в связи с чем необходимы дальнейшие исследования [269,200].Особенностью современного этапа психофармакотерапии является массоваяполипрагмазия, т. е. широкое применение различных комбинаций психотропныхсредств. До 80–90 % больных как в стационаре, так и амбулаторноодномовременно получают два или более психотропных препарата [52, 65].Особуюпроблемуприсочетаниипрепаратовсоздаеттакназываемаяотрицательная резистентность, т.е.

повышенная чувствительность к развитиюпобочных эффектов [53]. В результате обработки данных о лечении более 10 000больных, установлено, что назначение 1-5 препаратов приводит к нежелательнымэффектам, требующим отмены, у 4% пациентов; при одновременном назначенииболее 5 препаратов – у 54%. Под проблемным воздействием лекарственныхпрепаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение 2или более препаратов дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого приприменении каждого препарата в отдельности. При фармакокинетическомвоздействии констатируется нарушение всасывания, связывания с белкамиплазмы крови и тканями, биотрансформацией и выделением одного препарата подвоздействием другого.

Фармакодинамическое взаимодействие проявляется тогда,когда механизм действия одного препарата пересекается с другим. Так, благодаряизбирательности фармакологического действия ингибиторов обратного захватасеротонина они меньше на фармакодинамическом уровне взаимодействуют сдругими препаратами [8].Выявлены серьезные нежелательные явления при попытке комбинацииселективных ингибиторов обратного захвата серотонина с классическиминейролептиками: пароксетина, флуоксетина с галоперидолом, пимозидом,флуфеназином [99]. В ответ на сочетание автором описаны острые дистоническиереакции. Другие исследователи показали, что флувоксамин, флуоксетин,пароксетин, сертралин вызывают клинически значимое повышение уровня21галоперидола, требующее во избежание серьезных нежелательных явленийкоррекции нейролептика [139, 163].

Авторы объясняют повышение концентрациинейролептика способностью большинства СИОЗС ингибировать либо широкийспектр изоферментов, цитохрома P450 (флуоксетин, флувоксамин), либоотчетливым ингибирующим эффектом на один или два изофермента цитохрома P450 (пароксетин, сертралин).Cочетание СИОЗС и атипичных антипсихотиков может изменять ифармакокинетику и фармакодинамику каждого препарата в отдельности,усиливатьилиослаблятьнежелательныеявления.Серотонинергическиеантидепрессанты могут сами вызвать экстрапирамидные симптомы, а такжепотенцироватьэкстрапирамидныеэффектынейролептиковкакчерезфармакодинамические, так и через фармакокинетические взаимодействия [64, 58,290, 128].

Так, при сочетании селективных ингибиторов реаптейка серотонина срисперидономописанатардивнаядискинезияидругиесерьезныеэкстрапирамидные нежелательные явления [111, 281, 291], а также тошнота ибеспокойство [95]. Авторы склонны связывать это с увеличением плазменнойконцентрациирисперидона.Крометого,считается,чторисперидонипалиперидон обладают среди всех атипичных антипсихотиков наибольшейдепрессогенностью, в ряде случаев могут усугублять депрессию, а такженаибольшей способностью вызывать ЭПС, т.к. они по своим фармакологическимсвойствам и спектру действия близки к типичным антипсихотикам [11].Помнению авторов, при потенцировании с СИОЗС лучше использовать оланзапин,арипипразол, кветиапин, утвержденные в качестве препаратов первой линии FDA.Добавление арипипразола в дозе 2,5 – 10 мг/сут помогало добиться ремиссии, посравнению с монотерапией СИОЗС, в течение двух недель [259].При сочетании рисперидона с флувоксамином описан злокачественныйнейролептический синдром [161], нейротоксический серотониновый синдром,который по нарастающей развивался следующим образом: на второй деньтерапии возникло психомоторное возбуждение с дисфорией, гиперрефлексия,диарея, миоклонические подергивания в мышцах; далее появилось повышение22температуры тела, спутанность сознания, нарушение дыхания, потребовавшееэндотрахеальной интубации [240].Исследователи доказали, что сочетаниефлувоксамина с оланзапином – более безопасное.